Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-486971)
201 souris vont être utilisées, dont 153 tuées à l’issue et 48 transférées vers d’autres projets, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent une injection intracérébrale sous anesthésie, précédée pour certaines d’une biopsie de la queue, avec des risques chirurgicaux, d’hypothermie et de douleur. Le projet évalue une nanomolécule contre la neuro-inflammation d’une leucodystrophie infantile. Le porteur affirme qu’aucun modèle in vitro ne permet d’étudier l’effet sur un « cerveau entier » symptomatique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La leucodystrophie métachromatique est une maladie neurodégénérative héréditaire conduisant à une perte de myéline (isolation de la gaine nerveuse) qui s’accompagne de signes cliniques très sévères cognitifs et moteurs chez le jeune enfant avec une dégradation très rapide dans les 6 mois suivant les premiers symptômes et un décès des patients dans les deux ans au maximum. De nos jours la majorité des patients atteints de leucodystrophie metachromatique sont diagnostiqués lorsque leurs symptômes sont déjà bien installés (patients symptomatiques). Les traitements actuels, présentent de bons résultats pour les enfants traités en présymptomatique mais restent inefficaces une fois les symptômes présents. L’enjeu pour cette maladie est donc de trouver des traitements pouvant agir sur les patients symptomatiques. Une composante particulière de la MLD est la neuro-inflammation que développe les patients et qui est présente aussi dans le modèle murin de la pathologie. Dans ce contexte, nous proposons de mener ce projet de recherche qui a pour objectif d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle thérapie pour le traitement de la neuro-inflammation chez les patients MLD symptomatiques. L’évaluation de l’efficacité de la thérapie sera conduite In vivo dans un modèle de souris préclinique de MLD déjà connu. Le bien-être animal sera surveillé tout au long du projet avec mise en place de critères précis d’interruption. Au total le projet utilisera 201 souris au maximum.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bénéfice du projet est d’établir la preuve de concept de l’efficacité d’une nouvelle nanomolécule développé par un collaborateur sur la neuroinflammation dans un modèle symptomatique de la leucodystrophie métachromatique pour pouvoir par la suite proposer une mise à disposition chez les patients atteints de leucodystrophie métachromatique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une partie des souriceaux produits pour nos lots expérimentaux auront un prélèvement de 2mm de queue pour génotypage, l’acte est réalisé une fois, sur animal vigile, et dure environ 1minute par animal. Les animaux des lots expérimentaux recevront une injection intracérébrale (durée 40min) sous anesthésie générale et analgésie. Les animaux seront euthanasiés 5 ou 15jours après l’injection, par une methode reglementaire.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables possibles sont : – une légère et brève douleur au moment du prélèvement de l’extrémité distale de la queue pour le génotypage – un risque cardio-respiratoire et hypothermique durant l’anesthésie – un risque chirurgical (anesthésie, hypothermie, déshydratation, hématome, douleur, non récupération de la vigilance,) lors de la procédure d’injection intracérébrale par stéréotaxie (craniotomie ciblée avec ouverture minime au site d’injection, d’un unique trou limité à un diamètre d’une aiguille 26G). – un stress de l’animal lors de la contention. La mutation génétique du modèle n’entraîne que des modifications motrices tardivement dans des conditions de tests comportementaux particuliers, l’animal paraitra avoir un comportement normal dans l’enceinte de sa cage.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fin de procédure tous les animaux injectés seront euthanasiés, car les prélèvements et analyses (histologique et biochimique) sont nécessaires en post-mortem pour recueillir nos données de d’efficacité. Les animaux d’élevage seront maintenus au cours du projet jusqu’à l’âge de 12 mois maximum. Les animaux supplementaires générés pourront etre transférés pour d’autres projets pour respecter le principe de réduction.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
À l’heure actuelle il n’existe pas de modèle In vitro pour étudier l’effet thérapeutique de ce composé sur un cerveau entier symptomatique. Ce composé a déjà été validé dans plusieurs pathologies par nos collaborateurs. Choisir la souris permet de collecter des données d’intérêt en terme d’efficacité dans ce modèle particulierement car il reproduit la neuroinflammation développée chez les patients.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous limitons au maximum le nombre d’animaux par groupe en maintenant des résultats fiables. Compte tenu de la littérature et des effets attendus, un test de puissance statistique a été utilisé pour déterminer le nombre minimum d’animaux nécessaires. De ce fait un nombre de 12 souris par groupe a été choisi, ce qui va nous permettre de limiter la variabilité inter-animale et inter-groupe, et de réaliser des tests statistiques fiables. Un nombre total maximal de 201 souris sera nécessaire pour l’évaluation de l’effet du composé dans ce projet. De façon général nos résultats seront analysés statistiquement avec un seuil de 5 pourcent.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la réalisation de ce projet, La procédure a été mise en oeuvre afin de permettre une interprétation fiable des résultats dans le respect du bien-être animal en limitant au maximum la douleur et le stress. En cours de procédure une attention particulière est donnée à nos animaux afin de garantir leur bien-être grâce à une surveillance quotidienne (points limites) et des soins adaptés. Les animaux seront hébergés par 3 à 5 souris par cage ventilée au maximum, si nécessaire en cas d’agressivité de mâles les animaux seront séparés ou isolés. Un animal peut se retrouver seul lorsqu’il est le dernier animal de la cage et qu’aucun regroupement n’est possible (sexe, âge) avec des maisonnettes rajoutées dans ce cas en plus de l’enrichissement classique. En terme de raffinement pour les croisements nous privilégions aussi les croisement entre homozygotes qui ne nécessitent pas de prélèvements pour le génotypage. Au moment de l’euthanasie, un sédatif sera administré à l’animal avant d’injecter le composé euthanasiant. La chirurgie réalisée au cours de ce projet sera faite sous anesthesie générale et locale, avec un protocole d’analgesie et un suivi quotidien post opératoire. . Des points limites sont définis et seront respectés pour éviter toute souffrance animale. La lignée que nous utilisons dans ce projet développe des modifications motrices après l’âge de 18 mois, ainsi afin d’éviter l’apparition de ces signes nous euthanasierons nos animaux avant l’âge de 16 mois.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons besoin d’un modèle animal pour reproduire et étudier la leucodystrophie métachromatique (MLD) et surtout pour évaluer l’effet thérapeutique d’une nanomolécule. Le modèle de choix pour étudier la MLD est la souris car il s’agit de la seule espèce pour laquelle un modèle de MLD a été créé. Nous prévoyons de conduire notre étude sur un modèle murin déjà connu de MLD déficient. Ce modèle génétiquement modifié est très proche de ce que l’on retrouve chez les patients. Les souris seront utilisées entre 12 et 15 mois pour les traitements à un stade symptomatique.