Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-738071)
3 040 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles subissent des injections, des gavages pouvant causer des fausses routes et, pour une partie, une castration chirurgicale, les traitements aux glucocorticoïdes pouvant entraîner une fonte musculaire et une perte de poids de 20 %. Le porteur étudie le rôle controversé des glucocorticoïdes dans le cancer de la prostate résistant à la castration. Il affirme qu’aucun modèle in vitro ne reproduit les échanges entre cellules tumorales et cellules voisines.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer de la prostate est le cancer le plus diagnostiqué chez l’homme dans le monde et la seconde cause de mortalité par cancer. Il s’agit d’un cancer dépendant des androgènes, une hormone, qui, en se fixant à son récepteur favorisent la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques. Ainsi, les cancers de la prostate localement avancés et métastatiques sont traités par des anti-androgènes aussi appelée castration chimique afin de bloquer toute activation de la voie de signalisation des androgènes. Cependant, bien que ce traitement soit efficace durant les premiers mois, la majorité des patients rechutent et progressent vers un cancer résistant à la castration. Les glucocorticoïdes, une autre hormone qui se lient aux récepteurs des glucocorticoïdes, sont utilisés avec succès en combinaison avec les anti-androgènes depuis de nombreuses années, car ceux-ci atténuent les effets secondaires et potentialisent les traitements anti-androgène. Toutefois, l’utilisation des glucocorticoïdes dans le traitement du cancer de la prostate, est devenu un sujet controversé car le récepteur aux glucocorticoïdes pourrait également jouer un rôle dans la progression de la tumeur. Nos données préliminaires obtenues à l’aide des modèles murins de cancer de la prostate vont dans ce sens et montrent que : – Le récepteur des glucocorticoïdes est présent dans les cellules cancéreuses et les cellules avoisinantes – Le récepteur des glucocorticoïdes est important dans l’initiation du cancer de la prostate. Il devient donc urgent de mieux caractériser le rôle des glucocorticoïdes dans le développement du cancer de la prostate et la résistance à la castration.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement, le traitement de référence du cancer de la prostate localement avancé et métastatique consiste à bloquer toute activation de la voie de signalisation du récepteur des androgènes par déprivation androgénique. Cependant, après 12 à 18 mois, la plupart des patients rechutent et développent une résistance à cette thérapie. De plus, des glucocorticoïdes sont administrés aux patients ayant un cancer de la prostate afin d’améliorer leur qualité de vie (contrôle de la douleur / diminution des effets secondaires lors de la déprivation androgénique). Toutefois, de plus en plus de données suggèrent que l’administration de glucocorticoïdes pourrait stimuler la croissance tumorale. Ainsi, il s’avère important de mieux comprendre l’impact des glucocorticoïdes dans le développement du cancer de la prostate et la résistance à la déprivation androgénique. Cette étude est importante afin de définir le rôle favorable ou défavorable d’un traitement aux glucocorticoïdes sur le développement du cancer de la prostate.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
•Dans un premier temps, 1760 souris seront identifiées (3 minutes par souris) et injectées en intrapéritonéale pendant 5 jours (3 minutes par souris) afin d’inactiver le gène d’intérêt. 1, 3, 6, 9, et 12 mois après l’inactivation du gène, les souris seront traitées avec des glucocorticoïdes, soit en intrapéritonéale (3 minutes par souris) ou per os (4 minutes par souris) (ou placebo respectifs) en fonction de la molécule pendant 14 et 30 jours maximum. Leur mise à mort est directement prévue après ces traitements. •Dans un second temps, 1280 souris seront identifiées (3 minutes par souris) et injectées en intrapéritonéale pendant 5 jours (3 minutes par souris). 640 souris seront castrées chirurgicalement et 640 seront uniquement ouvertes sans castration (groupe contrôle (Sham)) (3 mois ou 9 mois après inactivation du gène d’intérêt). Cette intervention dure environ 10 minutes pour chaque souris.7 jours après opération : les souris castrées ou non seront traitées avec glucocorticoïdes, soit en intrapéritonéale (3 minutes par souris) ou per os (4 minutes par souris) (ou placebo respectifs) en fonction de la molécule pendant 14 et 30 jours maximum. Leur mise à mort est directement prévue après ces traitements.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris de cette étude sont exposées à des nuisances : lors de leurs gavages, des différentes injections ainsi que lors de la chirurgie et le développement d’une tumeur. En effet, les souris sont sujettes à un stress physique lors de la contention, et des lésions et/ou douleurs lors des différentes procédures. Le grossissement de la tumeur peut également générer un inconfort qui sera contrôler par palpation de la prostate et observation de l’apparence générale de la souris. Des effets indésirables peuvent également être observés lors de ces différentes manipulations : – Le gavage peut conduire à des fausses routes. – La chirurgie peut induire une hémorragie en cas de mauvaise ligature des artères et une infection post opératoire. – Les injections peuvent entrainer une infection. – Les traitements aux glucocorticoïdes peuvent entrainer une fonte musculaire allant jusqu’à une perte de poids de 20%, qui par conséquent pourrait altérer le bien-être des animaux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de chaque procédure expérimentale définie dans ce projet, l’ensemble des souris seront euthanasiées selon une cinétique définie que nous utilisons habituellement au laboratoire. La prostate sera alors collectée pour y effectuer l’ensemble des analyses nécessaires à la bonne mise en oeuvre du projet de recherche.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet de recherche vise à comprendre le rôle des glucocorticoïdes le développement du cancer de la prostate et la résistance aux traitements utilisés actuellement. Les communications entre les cellules avoisinant la tumeur comme par exemple les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses prostatiques jouent un rôle crucial dans le développement et la progression du cancer de la prostate. A noter que le récepteur aux glucocorticoïdes est exprimé dans les cellules cancéreuses prostatiques mais également dans les cellules avoisinant la tumeur. Ceci implique donc qu’un traitement aux glucocorticoïdes agit sur les deux compartiments cellulaires. A ce jour, aucun modèle ne permet d’étudier une telle complexité in vitro. C’est pourquoi, notre projet nécessite d’utiliser un modèle in vivo afin que l’ensemble de ces facteurs soient pris en compte.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de souris nécessaires pour nos expériences a été déterminé de façon à obtenir des résultats publiables et significatifs à l’aide de tests statistiques adaptés en fonction des expériences réalisées. En effet, il n’est pas rare d’observer une forte hétérogénéité entre des souris du même groupe. Par ailleurs une étude pilote sera réalisée afin d’éviter d’utiliser un protocole d’injection de glucocorticoïdes non adapté, et ne nous permettant pas d’apporter de conclusion. Notre expertise en expérimentation animale nous a permis de définir au mieux le nombre d’animaux qui sera utilisé pour cette étude. De plus, de manière à réduire le nombre d’animaux utilisés, lorsque cela sera possible, une même prostate sera utilisée pour plusieurs expériences (par exemple, recherche de différents marqueurs biologiques sur une même prostate).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Durant la durée de l’étude, les souris seront gardées par groupes sociaux dans des cages agrémentées avec un enrichissement en animalerie. Pour le bien-être social des animaux, les groupes seront respectés et les animaux seront remis en cage avec leurs partenaires préalables. Aucun animal ne sera laissé isolé dans sa cage. Tous les animaux utilisés pour ces expérimentations seront observés par l’expérimentateur et le personnel de l’animalerie d’hébergement chaque semaine afin de contrôler l’apparence générale de la souris, sa posture et son comportement tout au long de leur vie. Concernant la partie chirurgicale, les souris subiront une anesthésie générale et recevront des médicaments antalgiques afin de prévenir l’apparition de douleurs. Une attention particulière sera accordée au niveau de la zone d’incision avec surveillance des points de suture, palpation abdominale et inspection à la recherche de signe d’infection locale. Afin d’analyser le bien-être animal, les paramètres utilisés seront le poids, la posture de l’animal, l’état de son pelage, son activité et palpation abdominales. Ces indicateurs nous permettront d’anticiper toute souffrance inutile, et d’intervenir au plus vite afin d’améliorer le bien-être de l’animal. Si l’un des animaux atteint le point limite, celui-ci sera immédiatement euthanasié.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A ce jour, la souris représente un modèle de choix pour notre étude en raison de : -Temps de gestation court, nous permettant d’avoir de larges cohortes contribuant à l’obtention de résultats significatifs. -L’histologie de la prostate murine et humaine est similaire. -Notre modèle de cancer de la prostate chez la souris présente la même cinétique de développement tumoral que celle observée chez l’homme (lésions pré-cancéreuses dont certaines seulement évoluent en adénocarcinomes). -Le système immunitaire chez la souris est proche du système immunitaire chez l’homme, ce qui est crucial pour la mise en oeuvre de notre projet d’étude. -Les voies de signalisation et gènes exprimés dans la prostate sont similaires chez l’homme et chez la souris. Les animaux utilisés seront adultes. Les traitements pour induire la mutation se feront à 8 – 10 semaines d’âge et les animaux seront mis à mort comme indiqué après 1 mois, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois. Cette cinétique est importante pour étudier le rôle des glucocorticoïdes à tous les stades de la maladie. Concernant la partie castration, uniquement deux temps de cinétique ont été choisis, afin de réduire le nombre d’animaux utilisés (un temps précoce et un temps plus tardif).