Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-03-27 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-517405)
Trier des candidats médicaments avant les études réglementaires : 6 000 souris, 1 500 rats, 110 hamsters dorés, 110 gerbilles de Mongolie et 100 cochons d’Inde vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Ils reçoivent jusqu’à quatre administrations par jour pendant vingt-huit jours, à doses toxiques ou maximales tolérées, avec chirurgie pour certaines voies, perfusions de plus d’une heure et prélèvements de sang répétés. Les effets annoncés vont des diarrhées aux signes neurologiques, avec une perte de poids pouvant atteindre 20 %. Le porteur présente ce tri précoce comme un moyen d’éviter des études réglementaires « coûteuses d’un point de vue éthique et économique », et prévoit environ 75 études par an sur cinq ans.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet a pour objectif : • d’étudier les putatifs mécanismes de toxicité liée à l’administration de la molécule d’intérêt. La détection précoce de toxicité permet d’arrêter le développement d’une molécule avant des études de toxicologie règlementaires couteuses d’un point de vue éthique et économique. Ces effets toxiques pourront être reliés à la concentration circulante du candidat médicament administré grâce à des données de toxicocinétique générées en parallèle. • de déterminer dans le cas de toxicité des biomarqueurs pertinents qui pourront être par la suite étudiés chez l’homme. •de caractériser éventuellement des populations répondeuses ou non à la molécule d’intérêt en associant des méthodes d’analyses ex vivo de génomique, protéomique ou métabolomique
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet vise à détecter très tôt dans le développement les effets de toxicité d’un composés test ce qui obligatoirement implique l’arrêt du développement d’une molécule avant même les études de toxicologie règlementaires coûteuses d’un point de vue éthique, en animaux, et économique. Le projet permet d’apporter des informations aux agences de réglementations pour prendre la décision de commercialiser un médicament chez l’homme ou l’animal. Le projet contribue à mettre sur le marché des médicaments sûrs et sécurisés chez l’homme et chez l’animal pour des maladies dont les besoins thérapeutiques sont non satisfaits à ce jour (domaine du cancer, infectieux et système nerveux). Le projet contribue à comprendre les mécanismes de toxicité d’une famille de composés et sélectionner ainsi des composés d’intérêt et des doses adminsitrées beaucoup plus sûrs.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subissent des adminsitrations uniques voire répétées sur 28 jours maximum de composé d’intérêt à des doses élévées afin d’identifier des effets secondaires susceptibles d’être observés chez l’homme. Pour les voies d’administration contraignantes, les animaux sont anesthésiés pour éviter tout inconfort ou souffrance inutile. Des prélèvements de sang sur animaux vigiles ou anesthésié sont également effectués pour mesurer les concentrations du composés d’intérêt dans le sang ou les tissus pour évaluer l’exposition des animaux au composé ou suivre un biomarqueur qui réflète l’évolution de lésions. Le maximum d’administrations quotidienne est de 4 et ceux pendant 28 jours maximum. La durée de ces administrations vont de quelques secondes pour une voie orale à moins d’une heure pour les perfusions longue durée sur animal contraint et à plus d’une heure pour des animaux libre de leurs mouvements. Le maximum de prélèvements de sang est limité au volume totale de sang prélevé sur une semaine qui doit être infèrieur à 10% du volume de sang total. La durée de ces prélèvements n’excèdent pas 2 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La manipulations des animaux peuvent entrainer des nuisances : – Pesée : stress de la manipulation, limité par de méthodes de préhension douces des animaux (léger) ; – Administrations de produits: stress de la manipulation et éventuelle douleur au point d’injection (léger). Certaines voies d’administrations lentes nécessitent une contention un peu plus longue. Certaines voies d’administration nécessitent une intervention chirurgicale (modéré) : effet de l’anesthésie, douleur per et post-opératoire, fortement limitée par l’anesthésie et l’analgésie adaptées. – Des prélèvements de sang peuvent être effectués : stress de la manipulation et éventuelle douleur au point de prélèvement(léger). – Hébergement individuel temporaire, soit pour recueil d’urine/fécès, soit en post-opératoire (léger). L’exposition des animaux à des doses toxiques ou de doses maximales tolérées de composés à tester peuvent provoquer des effest indésirables. Ces effets seront très limités dans le temps par la mise en place de critères d’arrêt anticipés et de suivi très rigoureux des animaux. Les animaux peuvent manifester des signes légers ou modérés d’inconfort, de stress :changements de comportements, baisse de la prise alimentaire ou hydrique, dégradation de l’état général , modifications de la fréquence respiratoire, manifestation de signes d’origine neurologique, selles diarrhéiques ou perte de poidsl (
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont tous mis à mort en fin d’étude. Pour les besoins de l’évaluation de la tolérance des composés testés, les organes doivent être observés et des analyses tissulaires réalisées qui nécessitent la mise à mort des animaux en fin d’étude.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
De nombreux test in vitro de toxicité remplacent déjà les animaux. Il s’agit de tests orientés sur un organes. Il n’existe pas de tests englobant l’ensemble des systèmes biologiques
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux est déterminé pour répondre à la question scientifique de l’étude. Le nombre d’animaux s’appuie sur des recommandations internationales dans le domaine de la toxicologie et des publications scientifiques. Le nombre minimal par cohorte est réduit à 3 pour répondre scientifiquement à l’objectif de l’étude. Les recommandations de l’EMA demandent également à réduire autant que possible le nombre d’animaux, notamment en évitant d’ajouter des groupes contrôles ou véhicule quand cela est possible, notamment lorsqu’il existe des données déjà publiées ou historiques. Le nombre d’études sur les 5 prochaines années pour ce projet a été déterminé à partir des données historiques. Concernant les Hamsters, Cobaye et Gerbille environ 4 études par an peuvent être envisagées. Ces études comportent 4 groupes d’au maximum 4 animaux soit 16 animaux par études. Concernant les souris et rats, les études par composé comportent 4 groupes de 5 animaux en moyenne (minimum n=3, maximum n=8) soit 20 animaux pour un composé. Nous considérons 1 étude par composé et nous envisageons de tester environ 75 composés par an soit 75 études par an, avec un 80% d’études souris et 20% d’études rats. Les données expérimentales sont analysées avec des tests statistiques adaptés. Dans le cadre de la réduction du nombre d’animaux, lors d’administration de fortes doses, un ou deux animaux de lacohorte est traité afin d’évaluer la tolérance au produit à fortes doses. En cas de signes cliniques majeurs sur cesanimaux, le reste de la cohorte ne sera pas traité aux fortes doses. Par ailleurs, les fortes doses seront administrées lorsque la certitude d’absence d’effets secondaires sera observée sur les doses inférieures autant que possible.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des procédures contraignantes jugées douloureuses pour les animaux sont faites sous anesthésie générale par inhalation ou par injection de composés à propriétés anesthésiantes. Les étapes de contention sont limitées (
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix de l’espèce est défini par les lignes directrices internationales (ex. ICH, CHMP, OECD, WHO, FDA, MHLW) et sur des bases scientifiques telles que la cible thérapeutique visée, le(s) véhicule(s) envisagé(s) et les données disponibles de pharmacocinétique, de métabolisme et de toxicologie in vitro. Le stade adulte est celui utilisé afin de disposer d’animaux dont les systèmes biologiques sont matures. Exceptionnellement, des animaux juvéniles pourraient être utilisés si un impact sur le développement de l’animal doit être évalué.