Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-03 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-137470)
Injectées chaque jour dans l’abdomen pendant deux mois et demi, de leur quatorzième jour de vie à l’âge de trois mois, la moitié des 40 souris de ce projet reçoit un candidat-médicament. Toutes passent deux séances d’IRM d’une heure sous anesthésie générale, à un mois puis à trois mois, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Aucune n’est tuée ici : à l’issue des séances, elles sont transférées vers d’autres protocoles. Il s’agit de souris transgéniques porteuses de mutations humaines de la maladie d’Alzheimer, dont le porteur affirme que le modèle « n’induit pas de dommage aux stades prévus », en s’appuyant sur une étude antérieure où les mêmes injections ont été répétées pendant six mois.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des maladies neurodégénératives (65% des cas de démence, 900 000 personnes atteintes en France en 2021). Elle est caractérisée par une atteinte des neurones d’évolution lente mais progressive et affectant les capacités de mémorisation et d’apprentissage des patients réduisant progressivement leur autonomie. Cette pathologie complexe est liée à un dysfonctionnement de la communication entre les neurones qui aboutit progressivement à la dégénérescence des neurones impliqués dans la mémoire puis de l’ensemble du cerveau. Les patients doivent endurer une perte irréversible de ces fonctions puisqu’à l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de stopper l’évolution de la pathologie. Ce constat est notamment dû au fait qu’on ne peut pas diagnostiquer la maladie suffisamment tôt pour proposer un traitement dans la phase de mise en place, encore réversible, de la maladie. Nous avons récemment identifié un stade auquel on peut stopper la progression de la maladie avec une substance pharmacologique originale. Ce stade est notamment caractérisé par une activité anormale de l’hippocampe chez la souris. Nous souhaitons étudier la mise en place de cette activité par des techniques d’imagerie chez la souris afin de proposer cette technique en complément des techniques de diagnostic actuelles (reposant essentiellement sur des questionnaires cliniques) ou futures (biomarqueurs sanguins en cours de développement) mais également pour suivre l’efficacité d’un traitement. Nous utiliserons des souris transgéniques modèles de la maladie d’Alzheimer qui manifestent, in vitro, cette activité anormale du cerveau entre 1 mois et 3 mois post-natal. Cette technique d’imagerie pourrait être facilement adaptable à l’homme afin de statuer précocement sur la mise en place de la pathologie et proposer des thérapeutiques curatives précoces.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra de proposer une méthode diagnostique et de suivi d’efficacité thérapeutique non invasive, facilement mise en œuvre en médecine hospitalière et visant à mesurer un paramètre cérébral chez des patients susceptibles de présenter des troubles associées à la maladie d’Alzheimer. Ce paramètre a été récemment associée aux phases précoces réversibles de la pathologie et semble prédictif de l’évolution de la pathologie. Généraliser sa détection, par des techniques d’imagerie, pourrait permettre de proposer des traitements curatifs empêchant ou retardant l’évolution de la maladie. A l’heure actuelle, le diagnostic de la maladie est tardif car il est essentiellement clinique et s’appuie peu sur les techniques d’imagerie. Cette technique d’imagerie pourra être envisagée à large échelle. Elle pourra également être associée aux méthodes de diagnostic en cours de développement (biomarqueurs sanguins par exemple) pour confirmer le diagnostic, attester du stade de la maladie et proposer des thérapeutiques adaptées. Elle permettra également de suivre l’efficacité des thérapeutiques futures puisque la mise en place de l’activité anormale de certaines structures du cerveau semble être une des étapes critiques induisant l’irréversibilité de la neurodégénérescence.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Imagerie réalisée sous anesthésie générale à 1 mois et 3 mois (durée de chacune des deux séquences : 1h maximum). Concerne tous les animaux. – Injection dans l’abdomen d’un candidat-médicament sur animal éveillé tous les jours de 14 jours post-natal à 3 mois (soit 2 mois et demi). Concerne la moitié des animaux.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’injection quotidienne d’un traitement pharmacologique par injection abdominale peut éventuellement induire une douleur légère au point d’injection et la formation d’un hématome. Dans une étude précédente, nous avons effectué ces injections sur des animaux pendant 6 mois sans relever de douleur ni d’angoisse particulière. Le candidat-médicament est déjà utilisé chez l’homme (essais cliniques dans d’autres indications) et chez l’animal sans induire d’effets indésirables. La procédure d’imagerie est indolore et a lieu sous anesthésie pour immobiliser l’animal. Le modèle animal utilisé n’induit pas de dommage aux stades prévus dans cette étude.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de ces procédures, les animaux seront intégrés dans d’autres projets.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre approche méthodologique permet d’avoir accès à l’activité d’une structure dans un réseau complexe au sein du cerveau. Ce modèle ne peut être remplacé par des modèles de culture cellulaire ou d’autres approches in vitro. De plus, la souris permet d’avoir accès à des lignées transgéniques modèles de la pathologie humaine. La similarité moléculaire, cellulaire et fonctionnelle des circuits impliqués dans les processus de mémoire chez la souris en fait un modèle de choix pour ce projet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Plusieurs mesures sont appliquées pour réduire le nombre d’animaux utilisés dans ce projet. Grâce à une approche statistique, le nombre d’animaux sera limité au minimum nécessaire par groupe sans compromettre les objectifs du projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront endormis puis maintenus sous anesthésie pendant toute la durée de la séance d’imagerie. La température corporelle des animaux est maintenue constante à l’aide d’une couverture chauffante. Les yeux sont protégés du dessèchement par application d’un gel ophtalmique. Les paramètres vitaux de l’animal seront suivis tout le temps de l’enregistrement : respiration, rythme et fréquence cardiaque, température. Le niveau d’anesthésie sera alors ajusté individuellement en fonction des signes physiologiques, de sur-anesthésie ou de réveil de l’animal. En fin de procédure, les souris sont replacées dans leur cage d’origine, sous une lampe chauffante, le temps de leur réveil, avant de retourner en salle d’hébergement. L’injection du candidat-médicament dans l’abdomen peut éventuellement induire une douleur légère au point d’injection et une gêne pour l’animal. Pour prévenir cela, nous utilisons des seringues microfines pour induire le moins de lésion et de douleur possible. Le point d’injection est alternativement placé sur la partie droite et gauche de l’abdomen. Les animaux sont habitués à la manipulation la semaine précédent le début des injections. Une échelle de cotation de douleur basée sur des signes indicatifs de gêne sera utilisée afin d’évaluer l’état général de chaque animal et de définir le point limite, permettant ainsi de prendre le plus rapidement possible des mesures nécessaires pour préserver le bien-être de l’animal. Les animaux seront également hébergés dans des conditions répondant aux critères relatifs aux soins et à l’hébergement des animaux de l’Annexe II du premier février 2013 de l’arrêté fixant les conditions d’agrément, limitant ainsi les angoisses qui pourraient être induites par l’environnement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle souris permet d’avoir accès à des modèles transgéniques mimant certaines pathologies humaines. Dans notre cas, l’existence de modèles transgéniques murins exprimant des mutations humaines de deux protéines impliquées dans les formes familiales génétiques de la maladie et responsables d’une surproduction d’une protéine toxique, permet de mimer la maladie d’Alzheimer et de l’étudier dès les stades précoces avant l’apparition des premiers symptomes. Cette lignée permet l’utilisation de contrôles issus de la même portée. La similarité moléculaire, cellulaire et fonctionnelle des structures du cerveau impliquées dans la mémoire en fait un modèle de choix pour ce projet. Les animaux seront traités de 14 jours post-natal à 3 mois et subiront deux séances d’imagerie, une à 1 mois et une autre à 3 mois.