Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-06-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-013844)
Quatorze jours d’injections sous-cutanées quotidiennes pour reproduire des symptômes de schizophrénie, et un libre accès à l’alcool dès l’âge de quatre semaines : 120 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent d’abord une puce sous la peau sous anesthésie, puis passent des tests de locomotion, d’anxiété, de mémoire de travail et d’interaction sociale. Le produit injecté leur provoque une hyperlocomotion, des troubles sociaux et des troubles de mémoire, présentés comme la reproduction des symptômes vécus par les patients. 96 souris sont tuées par chirurgie terminale pour prélèvement d’organes, tandis que 24 autres, utilisées comme « souris attractives » pendant les tests sociaux, partent vers un autre projet.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif principal de ce projet est d’étudier l’impact de la consommation volontaire d’alcool à l’adolescence sur la symptomatologie (symptômes de type positif et négatif, symptômes cognitifs) dans un modèle pharmacologique de schizophrénie (administration subchronique de PCP) chez des souris mâles et femelles C57Bl/6. En effet, il existe une prévalence élevée de patients atteints de schizophrénie qui présentent un trouble de la consommation d’alcool. Les consommations d’alcool sont fréquentes à l’adolescence aussi bien dans la population générale que chez les sujets qui risquent de présenter la maladie. Nous chercherons donc à étudier le rôle de ces expositions précoces d’alcool sur les comportements des modèles animaux de la schizophrénie. L’objectif secondaire sera d’étudier une éventuelle consommation exagérée d’alcool à l’âge adulte des modèles animaux de la schizophrénie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réalisation de ce projet devrait permettre d’une part, une meilleure compréhension de la comorbidité entre trouble de l’usage d’alcool -schizophrénie, et d’autre part de valider un modèle robuste et reproductif de ce type de comorbidité qui permettra par la suite d’identifier des stratégies thérapeutiques de traitement dans ce domaine.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de pouvoir être facilement identifiables, les animaux auront une puce électronique (1,4 mm x 8 mm) implantée en sous-cutanée à l’aide d’un système miniaturisé de micro-injecteur stérile sous anesthésie (durée de la procédure : 5 minutes). Les animaux seront soumis à un traitement chronique par voie sous-cutanée chaque jour pendant 14 jours. Chaque injection nécessite une contention de l’animal et prendra environ 1 minute par souris. Les animaux vont effectuer plusieurs tests comportementaux afin tout d’abord de mesurer de l’activité locomotrice/exploratrice et du comportement de type anxieux (1 session de 10 minutes), puis de mesurer les performances de mémoire de travail (1 session de 5 minutes) et enfin de mesurer les intéractions sociales (1 session de 5 minutes suivie de 2 sessions de 10 minutes). Pour finir, les animaux subiront une procédure sans réveil sous anesthésie et analgésie en vue de prélèvement d’organes (durée de la procédure : 10 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Durant deux périodes, les animaux auront à leur disposition un libre choix entre eau et alcool (nuisance légère). Les autres nuisances attendues sur les animaux sont tout d’abord liées au modèle de schizophrénie choisi. Il s’agit d’un modèle pharmacologique basé sur un traitement chronique par voie sous-cutanée chaque jour durant 14 jours (nuisance modérée). Outre les aspects stressants des injections quotidiennes, ces administrations induisent des modifications comportementales qui miment certains symptômes rencontrés dans la schizophrénie (hyperlocomotion, troubles sociaux, troubles de mémoire, etc.). A la fin de l’étude comportementale, les animaux seront mis à mort par une chirurgie terminale (procédure sans réveil).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les 96 animaux réalisants les tests comportementaux seront mis à mort alors que les 24 souris servant de souris attractives lors du test des interactions sociales seront réutilisées pour un autre projet.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet présenté ici concerne une pathologie psychiatrique très complexe mettant en jeu de multiples facteurs liés au fonctionnement du cerveau. Ces facteurs qui ne sont pas tous connus, ni maitrisés nécessitent d’utiliser des animaux vivants et entiers. De plus, les aspects comportementaux qui seront étudiés et qui miment les symptômes très invalidants que vivent les patients, ne peuvent à l’heure actuelle pas être modélisés d’une autre manière.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude sera réalisée en parallèle chez des souris mâles et femelles. Pour ailleurs, nous utiliserons une seule cohorte d’animaux pour toute l’expérience afin de réduire au minimum le nombre d’animaux utilisés. Les animaux seront suivis de façon longitudinale et réaliseront toute l’expérience. Un total de 120 souris sera nécessaire pour cette étude (48 femelles et 48 mâles pour les tests et 12 mâles et 12 femelles comme souris attractives lors du test des interactions sociales), nombre permettant d’obtenir une puissance des analyses statistiques suffisante.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Diverses mesures seront prises pour raffiner les expérimentations qui ne seront réalisés que par du personnel formé et ayant un livret de compétences à jour. Après leur arrivée au laboratoire, une période d’acclimatation de 5 jours (cycle inversé) est effectuée où les animaux seront stabulés par groupe de 6 souris (mâles et femelles séparés), avec un enrichissement de la cage d’hébergement (maisonnette, papier kraft, tunnel et bâtonnet en bois). Durant cette période, ils seront manipulés (5 min par jour) et pesés quotidiennement. A leur arrivée au laboratoire et en tenant compte de leur jeune âge (3 semaines), des coupelles de croquettes humides seront mises à disposition des animaux. Ceci sera prolongé jusqu’à 2 jours après le puçage (période de récupération de l’anesthésie). Le puçage est fait 5 jours après leur arrivée sous anesthésie gazeuse et sur couverture chauffante. Une semaine après leur arrivée, les souris seront hébergées par 12 dans des cages intelligentes, pendant 16 jours (2 jours d’adaptation puis exposition choix eau/alcool), puis replacées dans les cages classiques pendant 6 semaines puis de nouveau hébergées pendant 3 semaines dans les cages intelligentes (accès intermittent à l’alcool). L’intérêt de l’utilisation des cages intelligentes est en particulier d’éviter l’isolement des animaux durant les périodes d’exposition à l’alcool et donc de minimiser le stress induit par cet isolement, tout en pouvant contrôler leur consommation individuelle (mesure du nombre de « licks » de chaque biberon). Les animaux seront pesés deux fois par semaine (suivi de poids individuel). Si, au cours de ce projet, des animaux ont des difficultés à s’alimenter (aucune difficulté observée dans de précédents protocoles), nous adapterons l’alimentation par l’ajout de gelée alimentaire. L’utilisation d’anesthésique volatil sera effectuée pour chaque mise à mort et un analgésique puissant sera également utilisé afin de réduire la douleur lors de la procédure de perfusion.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce choisie est la souris (mus musculus). Il s’agit, comme le rat, d’un animal sur lequel ont été mis au point des modèles de schizophrénie très utiles à la recherche des dysfonctionnements cérébraux liés à cette pathologie. La souris est une espèce plus facile que le rat à maintenir, en termes de coût et de place. Son comportement est bien connu et détaillé dans la littérature et sa proximité génétique avec l’espèce humaine permet d’accéder à des mécanismes cérébraux communs et à des fonctions cognitives et des comportements en beaucoup de points similaires et mesurables (mémoire à court et à long terme, sociabilité, activité spontanée). Par ailleurs, les cibles pharmacologiques des traitements sont similaires chez l’homme et la souris (récepteurs NMDA pour la PCP). Les animaux seront utilisés à l’âge adolescent (ou jeune adulte) (arrivée au laboratoire à l’âge de 3 semaines et début de l’exposition volontaire à l’âge de 4 semaines) car l’étude vise à étudier l’effet de l’exposition à l’alcool au stade de l’adolescence. L’étude longitudinale se poursuivra jusqu’à l’âge de 18 semaines. Les souris stimuli seront âgées de 6 semaines au moment des tests de sociabilité et reconnaisssance sociale sur la base de données bibliographiques.