Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-11-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-202339)
Nourries pendant quatre à huit semaines avec un régime qui déclenche chez elles une myotonie et une faiblesse musculaire, 832 souris reçoivent ensuite jusqu’à vingt injections intrapéritonéales en quatre semaines, sur animal vigile. Les procédures sont déclarées d’un niveau de souffrance léger et toutes les souris sont tuées à l’issue. Le porteur écrit que la myotonie et la baisse générale d’activité provoquées par ce régime « ne sont pas dommageables pour ces souris ». Il présente la mise à mort comme « strictement nécessaire » pour prélever trois muscles de la patte, le diaphragme et le cœur de chaque animal.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) est une maladie génétique causée par l’élongation anormale d’une séquence répétée (CTG). Cette maladie touche tout l’organisme mais est particulièrement caractérisée par une myotonie (défaut de relaxation musculaire), une faiblesse musculaire progressive, des troubles cardiaques et cognitifs. Au niveau cellulaire, les ARN messagers mutés vont s’accumuler dans le noyau des cellules sous forme d’agrégats (appelés foci) et induire des dérégulations moléculaires à l’origine des symptômes chez les patients. Ainsi, une protéine a été identifiée comme l’acteur moléculaire majeur dans cette maladie en conduisant à des dérégulations dont certaines ont été associées à des symptômes cliniques, provoquant notamment le défaut de relaxation musculaire suite à une contraction volontaire. Actuellement il n’existe pas de traitement pour cette maladie. Une approche pharmacologique par le repositionnement de médicaments déjà approuvés par les agences réglementaires et / ou déjà utilisés chez l’homme est envisageable. Ainsi, les résultats d’un criblage utilisant des médicaments utilisés dans d’autres maladies a permis d’identifier des petites molécules capables de réduire la formation de foci ou d’augmenter le niveau de protéines d’intérêt dans les cellules de patients et, finalement, de corriger les défauts moléculaires de la maladie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la maladie musculaire la plus fréquente chez l’adulte (1 personne sur 8000 en moyenne au niveau mondial). Cette pathologie est très invalidante et ne touche pas identiquement chaque patient. Chez les patients, le degré d’atteinte est corrélé à des tailles différentes de mutations. Actuellement Il n’y a encore aucun médicament pour cette maladie. L’attente des patients pour un traitement ciblé est donc très forte. L’objectif principal de ce projet est l’identification et l’évaluation de composés thérapeutiques par repositionnement de molécules déjà utilisées et validées dans d’autres maladies qui permettraient une amélioration des symptômes spécifiques à la DM1 dans les modèles murins, pour ensuite passer à des essais chez l’homme. Le repositionnent de ces molécules pourraient bénéficier rapidement à l’ensemble des patients atteints de la DM1.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Certains animaux seront soumis à un régime alimentaire spécial pendant 4 à 8 semaines (animal vigil, prise alimentaire spontanée). Tous les animaux subiront une injection par voie intra-péritonéal à raison de 5 fois par semaines pendant 4 semaines (animal vigil, 20 injections maximum). L’injection ne depassera pas 30 secondes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le régime alimentaire spécial donné aux souris génétiquement modifiées induira un phénotype tel que la myotonie (défaut momentané de relaxation musculaire après une contraction) et de la faiblesse musculaire provoquant une baisse générale d’activité. Ces phénotypes ne sont pas dommageables pour ces souris. Les injections en intrapéritonéales étalées sur 4 semaines pourraient induire une légère douleur au point d’injection et un stress léger lors des manipulations, tout comme la contention nécessaire à l’injection ou les manipulations lors des mesures du poids effectuées deux fois par semaines à partir du début des injections Les différents traitements sont connus, mais pourraient avoir des effets indésirables dans de rare cas tels que des diarrhées ou une perte de poids.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux qui entreront dans ce projet seront euthanasiés à la fin de la procédure à laquelle ils seront associés. En effet, dans le cadre de l’évaluation d’approches thérapeutiques comme celles décrites dans ce projet, nous devons vérifier la correction des symptômes moléculaires au niveau des tissus cibles. Dans le cas du modèle murin de Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) que nous allons utiliser, nous devons vérifier l’efficacité de notre traitement au niveau des muscles squelettiques (nous analysons généralement 3 muscles par souris : tibial antérieur, gastrocnémien et quadriceps, mais aussi le diaphragme et le coeur) ce qui rend strictement nécessaire l’euthanasie en fin de procédure afin de prélever les organes. Ces marqueurs moléculaires sont très spécifiques à la maladie et corrèlent très bien avec l’état de sévérité et donc également avec l’efficacité du traitement.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un objectif de REMPLACEMENT, une sélection in vitro des composés thérapeutiques dans des modèles cellulaires de la maladie (Dystrophie Myotonique de Type 1 ou DM1) sera effectuée avant toute utilisation dans un organisme vivant. Cependant les modèles in vitro de cellules musculaires restent imparfaits puisqu’ils ne reproduisent pas le contexte tissulaire adulte de la fibre musculaire qui est une cellule hautement spécialisée et différenciée. L’évaluation in vivo de l’efficacité des différents composés thérapeutique nécessite d’avoir recours à des modèles de souris transgéniques qui expriment la mutation humaine DM1 et reproduisent la pathologie au niveau moléculaire et surtout physiologique. Ainsi, seuls les composés montrant une forte efficacité sans effet délétère seront injectés en intra-péritonéale dans deux modèles de souris de la DM1 présentant des tailles de répétitions différentes.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour ce projet, un maximum de 832 animaux sera utilisé, la taille des effectifs a été établie grâce à un calcul de puissance et des tests statistiques seront réalisés pour permettre l’interprétation fiable des résultats. Afin de REDUIRE et d’optimiser le nombre d’animaux, le protocole d’étude a été développé pour utiliser tous les animaux issus des croisements (sans distinction de sexe). Les souris n’ayant pas le génotype d’intérêt seront utilisées comme contrôles négatifs dans les différentes expériences. De plus, le protocole est établi de manière à ce que chaque animal testé permette d’obtenir le plus de résultats possibles en physiologie, biologie moléculaire, histologie et ce, sur plusieurs tissus.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Enfin, dans le but RAFFINER le protocole et, en conformité avec la réglementation, toutes les précautions seront prises afin de réduire à son maximum le stress et la souffrance animale. L’entretien des souris ainsi que les différents protocoles expérimentaux seront assurés par du personnel qualifié et le bien-être des animaux est amélioré par la mise en place d’un enrichissement de milieu. Les animaux sont stabulés en portoirs ventilés avec un système d’abreuvement automatique et un accès ad libitum à la nourriture. Les conditions de température, d’hygrométrie et d’éclairage sont conformes à la réglementation et sont contrôlées quotidiennement. Les animaux sont hébergés avec leurs congénères (6 par cage maximum) et l’hébergement individuel est évité au maximum. La myotonie étant induite pour un stimuli extérieur, et dans le but de réduire la souffrance et le stress des animaux, une habituation aux gestes de contention et d’injection sera faite avant le début des injections. Une attention particulière sera apportée sur la manipulation douce des cages et des animaux lors des contentions et injections successives. Enfin, un suivi du bien-être des animaux et des points limites seront réalisés quotidiennement. En cas d’effet indésirables observés tel que des diarrhées, l’apport d’aliment et de gelée d’hydratation dans la cage sera effectué.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Différents modèles ont été décrit pour l’étude de la Dystrophie Myotonique. Seuls les modèles murins montrent des symptômes robustes similaires aux patients. L’utilisation de ces modèles permettra de valider le repositionnement de molécules thérapeutique dans tous les tissus affectés par la mutation. Les modèles utilisés dans ce projet ne sont pas à phénotype dommageable, la myotonie étant induise par l’alimentation uniquement. Pour ce projet, les animaux sont utilisés au stade adulte (à partir de 6 semaines) afin que les tissus soient bien développés et que la croissance soit terminée.