Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-12-16 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-461491)
165 souris atteintes d’un modèle de sclérose latérale amyotrophique reçoivent chacune jusqu’à 45 injections intrapéritonéales en neuf semaines, auxquelles s’ajoutent trois prélèvements sanguins et onze mesures de force musculaire. Cent cinquante-cinq d’entre elles relèvent d’un niveau de souffrance sévère, et toutes sont tuées à l’issue pour prélever tissus nerveux, muscles et cellules sanguines. La maladie leur fait perdre leur force musculaire puis les paralyse progressivement, et le critère de jugement principal retenu est leur durée de vie, en moyenne 165 jours sans traitement. Le passage en essai clinique chez l’humain reste envisagé « à plus long terme » et « en cas d’efficacité ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative grave, caractérisée par la mort des motoneurones (cellules nerveuses qui contrôlent la contraction des muscles) entrainant une paralysie et le décès des patients en 2 à 5 ans. Le seul traitement utilisé en clinique, le Riluzole, ne permet de prolonger la survie que de 3 mois en moyenne. Etant donné que les macrophages (cellules immunitaires présentes dans les tissus) sont impliqués dans la progression de la maladie, l’objectif de notre projet est de moduler l’activation des macrophages périphériques grâce à 2 molécules qui ciblent une voie activée spécifiquement dans les macrophages et les cellules microgliales (cellules immunitaires du système nerveux) et qui peuvent ainsi réduire leur réactivité. Cette approche a une visée thérapeutique directe si nous montrons qu’elle peut ralentir la progression de la maladie. Ces molécules ont déjà été utilisées dans d’autres modèles de maladies neurologiques et ont montré des résultats encourageants avec une diminution de l’activation des cellules microgliales. Notre hypothèse est que cette voie pourrait être impliquée dans la progression de la SLA et la cibler par l’intermédiaire de ces 2 molécules pourrait ralentir de façon importante la progression de la maladie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative actuellement incurable entrainant une paralysie progressive et la mort des patients en moyenne en 2 à 5 ans. La SLA touche 8000 personnes en France avec une prévalence de 4/100000 personnes. L’objectif de cette étude est de chercher à ralentir la progression de la maladie dans un modèle de souris de SLA, en modulant une voie du système immunitaire présente dans les macrophages, cellules immunitaires des tissus, par l’injection de 2 molécules régulant cette voie. Un bénéfice du remplacement des macrophages des souris SLA par des macrophages moins toxiques a été montré dans ce modèle. L’utilisation de molécules pharmacologiques pour moduler la réponse toxique des macrophages pourrait donc être bénéfique et rapidement transférable en clinique. Ces molécules ont déjà été utilisées dans des modèles de souris d’autres maladies neurologiques et ont montré un bénéfice. Notre hypothèse est que ces molécules pourront permettre de ralentir la progression de la maladie en ciblant les macrophages chez les souris SLA. Le critère de jugement principal (et communément reconnu dans la littérature) sera ainsi la durée de vie des souris, sachant que les souris SLA vivent en moyenne 165 jours sans traitement (5,5 mois). Les critères de jugements secondaires seront la détection, par des marquages dans les tissus nerveux, de la survie des motoneurones (cellules qui meurent au cours de la maladie) et de la réponse des cellules immunitaires (macrophages) du système nerveux et du sang en fonction du traitement par les 2 molécules testées. Ces molécules ont des propriétés capables de réduire l’activation des macrophages ce qui pourrait leur conférer des propriétés remarquables pour la SLA. A plus long terme, en cas d’efficacité, un passage en essai clinique chez l’humain est envisagé pour cette maladie sans traitement curatif.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux modèles de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et leurs contrôles seront soumis à des traitements par injections intra-péritonéales (animal vigil, 45 fois sur 9 semaines, 1 minute), des prélèvements sanguins (animal vigil, 3 fois en 11 semaines , 1 minute) et des mesures de force musculaire (animal vigil, 11 fois sur 11 semaines , 5 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris auront : 1) un phénotype dommageable entrainant la perte de force musculaire et la paralysie progressive de l’animal, 2) des injections répétées intrapéritonéales qui pourront induire une douleur légère de courte durée au site d’injection et une inflammation au niveau du péritoine (rare), 3) des prélèvements sanguins pouvant induire une douleur légère de courte durée au point de prélèvement et dans de rare cas un hématome, puis 4) un léger stress lors du test comportemental de force musculaire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’euthanasie est nécessaire afin de collecter les tissus nerveux, les muscles et les cellules sanguines affectés par la maladie afin de les étudier au laboratoire.Tous les animaux seront utilisés à la fin des procédures pour des études d’histologie ou de leurs ARN et protéines et seront donc euthanasiés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons déjà mis en œuvre des expériences utilisant des cultures cellulaires pour montrer l’intérêt des molécules que nous souhaitons tester avant de passer à l’expérimentation sur le modèle de souris. Ces modèles animaux sont actuellement les seuls qui permettent de reproduire la paralysie progressive chez l’adulte dans le cadre de la sclérose latérale amyotrophique et donc de modéliser la physiopathologie humaine. Ils sont aussi le seul modèle permettant d’étudier un effet sur la progression de la maladie, raisons pour lesquelles notre projet nécessite l’utilisation de souris modèle de la pathologie.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons le nombre d’animaux maximal de 165 souris nous permettant d’obtenir un résultat statistiquement significatif et afin de pouvoir obtenir une conclusion scientifique à l’ensemble de nos travaux. Nous utiliserons le même groupe d’animaux témoins pour toutes les concentrations des molécules à tester afin de réduire le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation. Les animaux sont hébergés en portoirs ventilés avec un système d’abreuvement automatique et un accès ad libitum à la nourriture et l’eau. Pour la stimulation environnementale, un programme d’enrichissement sera suivi, nous utilisons toujours des petites maisons en carton « Mouse house » et des fibres en carton ou carrés de coton permettant de faire des nids dans chaque cage. Les femelles seront hébergées ensemble à 5 souris par cage. Si la maladie des souris n’est pas synchrone d’une souris à l’autre, les souris ayant du mal à se déplacer (pour cause de paralysie engendrée par la maladie SLA) seront séparées pour éviter que les souris plus vives ne les piétinent. Elles seront dans ce cas hébergées avec les autres souris paralysées (2 à 5 souris par cage sauf cas exceptionnel et peu probable où il n’y aurait qu’une souris dans cet état). Un mélange de poudre de nourriture et d’eau (bouillie) sera proposé dans la cage aux souris ayant des difficultés à se déplacer afin d’éviter une déshydratation et une dénutrition. Une attention particulière sera portée aux yeux des souris qui seront fréquemment nettoyés (à l’eau stérile) en cas de suintement, pour éviter toute infection. De la solution antiseptique sera utilisée si les yeux paraissent trop souillés comme désinfectant. Proche de la fin du projet, les souris seront surveillées 1 à 2 fois par jour, tous les jours de la semaine (week-ends inclus). Toutes les précautions seront prises afin de n’imposer aucune souffrance ou une contrainte minimale aux souris utilisées et nous avons, pour chaque procédure, défini des points limites.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il existe différents modèles animaux utiles pour étudier la Sclérose Latérale Amyotrophique ou SLA : souris, rats, poissons, mouches, vers. Cependant, nos questions concernent les interactions entre motoneurones et cellules immunitaires dans un système nerveux central mammifère. Par conséquent, poissons/mouches/vers ne sont pas de bons modèles pour répondre à nos questions. Nous utilisons aussi des cultures cellulaires mais, celles-ci ne peuvent pas permettre d’évaluer un effet sur la progression de la maladie dans un modèle intégré et de mesurer un infiltrat cellulaire dans le système nerveux central. Nous avons une grande expérience des souris et le modèle est mieux établi chez la souris que chez le rat; C’est pourquoi nous avons décidé d’utiliser les souris comme modèle pour ce projet. Les souris SLA seront utilisées à l’âge adulte, de 7 semaines à 24 semaines maximum.