Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-12-20 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-602399)
192 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles portent une mutation qui provoque l’agrégation de la protéine tau et un déclin cognitif dès cinq mois, et reçoivent une injection intrapéritonéale par jour pendant 28 jours, en alternant les flancs pour limiter l’inflammation aux points de piqûre. S’y ajoutent un passage de dix minutes dans un labyrinthe en croix et jusqu’à trois passages quotidiens de dix minutes en champ ouvert pendant cinq jours consécutifs, avant le prélèvement des cerveaux. Le porteur rappelle que la plupart des composés testés jusqu’ici ont échoué en essai clinique faute d’effet sur le déclin cognitif des patients, et qualifie néanmoins sa molécule de « très prometteuse » si l’effet se confirmait chez la souris.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie d’Alzheimer est la première cause mondiale de démence et est un problème de santé publique majeur. En 2019, 30 millions de personnes étaient atteinte de cette pathologie dans le monde. Elle se caractérise par un déclin cognitif progressif se traduisant par des pertes de mémoire et finalement l’installation d’une démence après plusieurs années. Au niveau cellulaire, l’un des marqueurs principaux de la maladie est l’agrégation anormale d’une protéine (la protéine tau) sur laquelle nous nous focalisons dans le cadre de ce projet. Cette agrégation, autrement appelée tauopathie se solde par la mort des neurones, cause du déclin cognitif chez les patients. Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire chez la souris adulte montrent que la molécule 1) est distribuée au sein du cerveau, 2) restaure les troubles cognitifs associés au vieillissement, 3) prévient les troubles de la formation de nouveaux neurones, 4) améliore la connectivité entre les neurones. Nous avons montré que cette molécule a également un effet bénéfique au niveau de la vascularisation cérébrale. L’ensemble de ces résultats prometteurs nous a conduits à émettre l’hypothèse que cette molécule pourrait atténuer la tauopathie dans un contexte de maladie d’Alzheimer. Ce projet a pour but d’évaluer l’efficacité d’un composés dans un modèle de souris transgénique par l’étude de ces propriétés sur la tauopathie et de son effet pro-cognitif. Si nous établissions la preuve de son efficacité, cette molécule pourrait devenir un potentiel médicament dans le contexte de la maladie d’Alzheimer pour laquelle aucun traitement n’existe jusqu’alors.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet, qui a pour objectif d’évaluer un candidat médicament, pourrait apporter de nouvelles perspectives thérapeutiques si l’effet de la molécule testée était confirmé sur la tauopathie et se traduisait par une amélioration cognitive chez les souris transgéniques. Si la molécule testée permettait d’envisager un arrêt de l’évolution ou une amélioration du déclin cognitif, cette molécule serait très prometteuse car bon nombre de composés testés jusqu’alors ont échoués en essai clinique ces dernières années par manque d’effet significatif sur le déclin cognitif chez les patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront injectés quotidiennement avec la molécule développée, en intra-péritonéal. Pour limiter l’apparition d’une inflammation au point d’injection, les injections se feront alternativement dans le flanc droit et dans le flanc gauche de l’animal. Enfin, les animaux participeront à des tests cognitifs pour lesquels ils seront préparés par une acclimatation préalable afin de réduire leur stress potentiel. Pour les tests comportementaux, les souris seront placées 1 fois dans un labyrinthe en forme de croix pendant 10 minutes. Pour d’autres tests comportementaux, les souris seront placées, individuellement dans une boite (openfield) pendant 10 minutes, 1 à 3 fois par jour pendant 5 jours consécutifs.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, les souris seront injectées quotidiennement avec la molécule pendant 28 jours. Ces injections qui nécessitent de manipuler l’animal ce qui peut induire un stress ponctuel de quelques minutes et une douleur légère au point d’injection. Enfin, une perte de poids pourrait être associée au traitement. La répétition des injections quotidiennes pendant 28 jours pourrait également conduire à des nuisances additionnelles pour les souris (perte de poids / répétition d’un stress potentiel). C’est pourquoi le dégré de gravité de cette procédure est modérée. A l’âge de 5 mois, les signes cognitifs observés n’altèrent pas gravement l’état général des animaux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de chaque procédure, tous les animaux seront mis à mort car les cerveaux des animaux seront prélevés pour valider l’action de la molécule. Ainsi, à la fin de l’étude, l’effet pro-cognitif de la molécule pourra être déterminé dans le cadre de tauopathies.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude de l’effet de la molécule sur la tauopathie pourrait être menée sur des cellules en culture mais cette alternative ne permettrait pas de mettre en evidence l’effet pro-cognitif du composé qui représente un aspect fondamental de cette étude.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour ce projet, des animaux transgéniques et des animaux controles seront testés à l’aide de tests comportementaux. Pour ce type d’expérimentation, les effectifs nécessaires pour obtenir des statistiques robustes ont été déterminés par un test statistique via un logiciel spécialisé. Ainsi, grâce a ce logiciel, nous nous sommes assurés de pouvoir obtenir des résultats statistiques exploitables en employant un nombre d’animaux minimal. Au cours du projet, des analyses statistiques intermédiaires seront réalisées et si les résultats des expériences sont déjà robustes, cela nous permettrait de réduire encore le nombre de souris déterminé au départ.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour réduire au minimum les nuisances sur le bien-être animal, les souris seront manipulées quotidiennement 2 à 3 minutes par les mêmes expérimentateurs pendant 7 jours avant le début des expérimentations. Ces mêmes expérimentateurs feront les injections et les tests comportementaux tout au long du projet. L’application de critères d’arrêt et le suivi quotidien des animaux hébergés permettront de garantir leur bien-être. Une grille d’évaluation permettra de suivre l’état général des animaux. En cas de dégradation de cet état général, les animaux seront euthanasiés afin d’éviter de prolonger une éventuelle souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle de souris transgéniques a été choisi pour ce projet du fait de sa pertinence scientifique pour l’étude de notre molécule et de l’expertise du laboratoire partenaire sur ce modèle. En effet, depuis plusieurs années, le modèle est implanté dans ce laboratoire et fait l’objet de nombreuses caractérisations de la tauopathie. Le laboratoire dispose d’une banque de réactifs qui permettent de caractériser très précisément l’évolution de la pathologie dans ce modèle. Ainsi, les partenaires sont capables grâce à leurs outils d’évaluer au mieux les effets de la molécule testée. De plus, ce modèle de souris transgéniques fait l’objet de nombreuses publications scientifiques montrant un déclin cognitif dès 5 mois chez les animaux transgéniques ce qui valide le recours à ce modèle pour étudier l’effet pro-cognitif de notre composé.