Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-03-27 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-387036)
1 750 rats et 750 souris vont être utilisés, tous tués à l’issue, dont 1 650 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Une arthrite leur est provoquée, avec érythème et gonflement des pattes, perte de poids, écoulements des yeux et du nez, mobilité réduite et vocalises que le porteur lit comme les signes d’un état de souffrance plus marqué. S’y ajoutent, selon les groupes, une marche rapide de trente minutes par jour sur tapis roulant pendant plusieurs semaines, des séances de rotarod, un spray froid appliqué sur les pattes, des gavages et un cathétérisme de la carotide sous anesthésie suivi de la mise à mort. Le projet porte sur les maladies concomitantes de la polyarthrite rhumatoïde, et le porteur justifie l’usage de deux espèces par le fait que les cultures cellulaires, les organoïdes et les approches in silico ne permettraient pas d’évaluer l’influence du sexe biologique, qu’il juge « indispensable » à la valeur prédictive des résultats.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet est un projet de recherche fondamentale, préclinique, qui vise à identifier des nouveaux traitements pour les patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC). Ces maladies, dont les plus fréquentes sont la polyarthrite rhumatoïde et les spondyloarthrites, sont des maladies inflammatoires causées par un dérèglement du système immunitaire. Les patients souffrent de douleurs et de déformations de leurs articulations qui entraînent un handicap et a des conséquences socio-professionnelles importantes. Il est moins connu que ces patients développent également des pathologies concomitantes à leur maladie rhumatismale (comorbidités), qui réduisent l’espérance de vie, telles les comorbidités cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque) ou altèrent encore plus leur qualité de vie, comme les comorbidités cognitives (troubles de la mémoire, dépression) et les comorbidités intestinales (inflammation intestinale). Alors que beaucoup de données scientifiques sont disponibles sur les mécanismes et traitements du problème articulaire de ces patients, très peu d’études ont été consacrées à la prise en charge spécifique de ces comorbidités. Les effets des traitements antirhumatismaux sur ces comorbidités sont inconnus ou controversés, et aucun traitement spécifique de ces comorbidités n’a été pour l’instant identifié. Pour ces raisons, ce projet a pour objectif de comprendre les mécanismes impliqués dans les comorbidités associées aux RIC et d’identifier d’autres options thérapeutiques innovantes. Il mettra en œuvre plusieurs modèles animaux d’arthrite, chez le Rat ou la Souris, qui sont complémentaires les uns des autres vis-à-vis des comorbidités à étudier. Sur la base des données de la littérature, et selon les mécanismes que nous aurons identifiés, différentes approches thérapeutiques seront évaluées chez les animaux souffrant d’arthrite : approches médicamenteuses (voie orale ou voie injectable) et approches non médicamenteuses (cryothérapie appliquée sur les pattes, ou activité physique à un temps de l’arthrite compatible avec cette pratique). Il est attendu que toutes les approches qui seront testées n’aient soit pas d’effet aggravant de l’arthrite, soit réduisent l’intensité de l’inflammation articulaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats de ce projet permettront d’envisager une meilleure prise en charge des patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques, de réduire la surmortalité associée à leur maladie et d’améliorer leur qualité de vie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Interventions non-invasives. Cette catégorie d’intervention est réalisée soit sur un animal vigile, soit sur un animal anesthésié. Elle n’engendre pas de douleur, mais uniquement une gêne à la nouveauté de l’expérience. La durée varie selon l’intervention, voir le tableau suivant. En cas d’intervention qui demande une contention des animaux, une phase d’habituation est programmée au préalable. Par exemple : – Mesure de pression artérielle à la base de la queue : habituation, en condition vigile, quelques minutes à chaque mesure. – Marche rapide sur tapis roulant : habituation, en condition vigile, 30 minutes /jour, pendant plusieurs semaines – Rotarod (coordination sur tige tournante) : habituation, en condition vigile, 5 à 10 minutes /jour, pendant plusieurs jours – ECG : sous anesthésie gazeuse, pendant quelques minutes, le réveil s’effectue 2 à 3 minutes après l’arrêt de l’exposition à l’anesthésique Application ou administration de traitements Si le traitement est administré par voie parentérale, une douleur similaire à la douleur d’une piqûre d’une aiguille est engendrée. Autrement, les conditions d’applications dépendent du type de traitement. Par exemple : -Cryothérapie par spray froid sur les pattes après contention manuelle en condition vigile pendant quelques minutes. – Injection sous-cutanée, intra-péritonéale, intradermique après contention manuelle vigile en moins d’une minute, – Gavage après contention manuelle en condition vigile en moins d’une minute – Administration orale par eau de boisson : dans la cage, en condition vigile avec accès à volonté au biberon -Administration orale dans la nourriture : dans la cage vigile avec ccès à volonté à la mangeoire. Pour les modèles d’arthrite générant une douleur et une atteinte articulaire, un soin particulier sera apporté aux animaux lors de la manipulation. Un système de points limites définit au préalable le seuil de souffrance à ne pas dépasser. Sa détermination quotidienne permet de suivre le bien-être de l’animal et d’envisager sa mise à mort, le cas échéant. Procédures chirurgicales : cathétérisation carotidienne, mesure de la courbe pression-volume cardiaque. Ces procédures doivent respecter les aspects réglementaires définis : sous anesthésie générale, après analgésie, avec température contrôlée, et respiration vérifiée, par un expérimentateur habilité à la chirurgie expérimentale. L’animal est mis à mort à la fin de la procédure.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la procédure 1 de gravité sévère, une perte de poids et des écoulements nasaux sont observés au moment du développement d’arthrite et associés à l’apparition d’érythème et de gonflements des pattes antérieures et postérieures. Une douleur est associée à l’arthrite, et la mobilité des animaux est réduite lors de la phase inflammatoire de la maladie. Des écoulements au niveau des yeux et l’expression de vocalises peuvent apparaitre traduisant un état de stress et de souffrance plus marqué. A une phase plus tardive, des croutes cutanées peuvent apparaitre au point d’injection au niveau de la queue. Cette procédure étant considérée « sévère » au cours des phases inflammatoires des modèles d’arthrite, un suivi journalier de points limites est appliqué pendant ces phases inflammatoires. Dans les procédures 2 et 3 de classe légère, les administrations multiples par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale peuvent aussi engendrer un inconfort pour les animaux. Ainsi, les injections doivent se faire à différents points afin de ne pas sursolliciter une seule région. L’état des points d’injection doit être vérifié le lendemain de chaque administration.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre démarche de recherche inclut des explorations fonctionnelles chez l’animal vigile ou anesthésié. Mais elle implique aussi des explorations biomoléculaires sur les tissus d’intérêt. Ainsi, à l’issue de chaque procédure nous avons besoin de collecter les organes/tissus afin de réaliser des analyses. Tous les animaux de ce projet sont donc mis à mort à l’issue des procédures.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation du modèle animal est nécessaire car la compréhension de nouveaux mécanismes tissulaires/moléculaires et l’étude de nouvelles approches thérapeutiques ne peuvent pas être d’emblée réalisées chez les patients, et nécessite des explorations à des stades précliniques de la maladie, irréalisables chez le patient. Les méthodes d’analyses in vitro sur cellules ou organoïdes en culture, ou in silico, ne reproduisent pas intégralement les communications complexes inter-organes (nerveuses, endocrines, immunologiques) impliqués dans les RIC et ne permettent pas d’évaluer l’influence du sexe biologique, indispensable pour garantir la valeur prédictive des résultats chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux se base sur le nombre de modalités thérapeutiques qui seront testées, avec notamment la notion d’effet-dose pour les études pharmacologiques, le nombre requis d’animaux selon la procédure réalisée (qui tient compte de la variabilité de la technique de mesure et du test statistique utilisé), et la nécessité d’étudier la variabilité liée au sexe pour des paramètres qui n’ont jamais fait l’objet d’études antérieures de l’influence du sexe biologique en cas d’arthrite. Des effectifs plus réduits seront utilisés pour les expériences préliminaires de recherche de doses efficaces des nouveaux médicaments, ou pour l’apprentissage de techniques d’exploration fonctionnelles complexes. Dans la mesure du possible, les techniques non invasives d’évaluation de la comorbidité d’intérêt seront toujours privilégiées aux mesures invasives. Pour chaque expérience, une banque de tissus sera réalisée afin de ne pas répéter ultérieurement des expériences.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un raffinement sera apporté à chaque procédure afin de limiter le stress des animaux. Les effets de l’arthrite et des traitements sur les différentes comorbidités seront évalués à l’aide de différents tests, dont certains seront réalisés chez l’animal anesthésié et analgésié. Les modèles d’arthrite pouvant générer une douleur, un soin particulier sera apporté aux animaux lors de leur manipulation, un suivi clinique sera effectué, l’accès à la nourriture sera facilité. Quotidiennement, la détermination de points limites est réalisée afin de limiter la souffrance animale, en procédant à la mise à mort de l’animal selon le niveau de souffrance atteint. Cette évaluation sera réalisée conjointement avec la structure du bien-être animal, et éventuellement après sollicitation du Vétérinaire, le cas échéant. Pour les procédures nécessitant une anesthésie de l’animal, un tapis chauffant sera utilisé pour prévenir l’hypothermie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos travaux s’intéressent à deux types de maladies inflammatoires chroniques : polyarthrite rhumatoïde et spondylarthropathie. Le Rat et la Souris sont les espèces de référence pour modéliser ces pathologies et ses comorbidités. La Souris offre en plus l’avantage de créer des lignées transgéniques permettant d’étudier l’effet de l’altération ou de rajout partiel ou total d’un gène codant une protéine d’intérêt. Dans tous nos modèles, les animaux sont utilisés à l’âge adulte. Dans tous nos modèles, les animaux sont utilisés à l’âge adulte, entre 6 semaines et 5 mois.