Evaluation préclinique de composés visant à prévenir et traiter la toxicité radio-induite

La radiothérapie est l’une des armes thérapeutiques majeures contre le cancer, utilisée pour éradiquer les tumeurs par des rayonnements ionisants. Bien qu’elle soit efficace, elle est associée à des effets secondaires notables, résultant de l’impact inévitable des radiations sur les tissus sains environnants. Ces dommages collatéraux touchent particulièrement les organes à régénération rapide, comme le tractus intestinal, le parenchyme pulmonaire et le système hématopoïétique, entraînant des effets délétères aigus et chroniques. Sur le court terme, les patients subissent des troubles inflammatoires aigus, des atteintes digestives sévères, et des pneumopathies. À long terme, les complications incluent des fibroses, des dysfonctionnements métaboliques et des altérations du système immunitaire, qui compromettent leur qualité de vie et leur récupération. Dans ce contexte, l’utilisation d’une molécule radioprotectrice innovante, ainsi que d’autres puissants antioxydants connus, représente une avancée prometteuse. Conçu pour protéger les tissus sains tout en préservant l’efficacité antitumorale des radiations, cette molécule radioprotectrice pourrait limiter les effets secondaires locaux et systémiques de la radiothérapie, offrant ainsi une meilleure qualité de vie aux patients. Par ailleurs, en augmentant la fenêtre thérapeutique, cette molécule pourrait permettre de développer des combinaisons anti-cancéreuses impliquant par exemple la radiothérapie et les immunothérapies. Cette étude vise à évaluer le potentiel de cette molécule et d’autres antioxydants puissants comme radioprotecteurs en explorant leurs effets sur différents tissus sensibles. Nous étudierons l’efficacité de chacun des composés pour protéger l’intestin des lésions causées par la radiothérapie abdominale, notamment en préservant le microbiote et en modulant les réponses systémiques. Nous explorerons également leurs effets sur la prévention des dommages pulmonaires, comme l’inflammation et la fibrose, et dans la protection du système sanguin, en favorisant la récupération cellulaire et en limitant les perturbations métaboliques et inflammatoires.

Le projet visant à utiliser une molécule radioprotectrice et d’autres puissants antioxydants innovants pour protéger les tissus sains des radiations ionisantes pourrait transformer la prise en charge des patients sous radiothérapie. En réduisant les effets secondaires tels que les ulcérations intestinales, les fibroses pulmonaires et les troubles du système sanguin, cette molécule (et autres) améliorerait significativement la qualité de vie des patients. Ces derniers pourraient mieux tolérer les traitements, avec moins de fatigue, de douleurs et de complications graves, ce qui favoriserait un rétablissement plus rapide. Sur le plan thérapeutique, ces composés permettraient d’augmenter les doses de radiations administrées, optimisant ainsi l’efficacité des traitements, notamment pour les cancers résistants. L’innovation scientifique derrière ce projet, basée sur des technologies avancées, pourrait également conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques, avec des applications potentielles au-delà de la radiothérapie, comme les expositions accidentelles aux radiations. La validation clinique accélérée du projet permettrait de réduire les délais d’introduction de cette molécule dans les traitements, offrant ainsi une option thérapeutique plus tôt pour les patients. Enfin, cette molécule radioprotectrice (et autres composés) pourrait réduire les coûts liés aux complications secondaires, tout en limitant l’impact psychologique et social de la radiothérapie, facilitant un retour plus rapide à la vie normale. En somme, ce projet promet non seulement de protéger les patients contre les effets secondaires, mais aussi d’améliorer l’efficacité des traitements, tout en ayant un impact sociétal et économique positif.

Une injection de cellules tumorales sera réalisée chez certains animaux, durée 10 secondes, sous anesthésie locale. L’injection des composés se fera soit par gavage sur animaux vigiles, durée 10 secondes, soit en injection ou par voie, intratrachéale (une à quatre administrations selon les composés et selon la procédure 1), durée 10 secondes, sous anesthésie locale. Les souris seront anesthésiées pendant l’irradiation (maximum 15 minutes), une fois. Les prélèvements de sang sur les souris seront réalisés sous anesthésie générale, n=3, durée 3 minutes.

Les principales nuisances attendues concernent les effets liés aux radiations elles-mêmes. Les animaux pourraient présenter des atteintes gastro-intestinales, telles que des ulcérations ou des diarrhées, des complications pulmonaires comme une inflammation ou une fibrose, ainsi qu’une immunosuppression temporaire augmentant leur vulnérabilité aux infections. Une perte de poids et une fatigue générale pourraient également être observées, conséquence directe des dommages causés par les radiations. Pour certains groupes de souris, une nuisance supplémentaire pourrait provenir de l’implantation de tumeurs afin de simuler des conditions cliniques réalistes. Cette procédure, bien que nécessaire, peut entraîner un stress, une douleur, ou une gêne liée à la croissance de la tumeur. En ce qui concerne les antioxydants, le risque d’effets indésirables est extrêmement faible. Ces molécules sont généralement bien tolérées quelle que soit leur voie d’administration, et les doses administrées dans ce type d’étude sont soigneusement ajustées pour minimiser tout risque de toxicité systémique ou d’effets paradoxaux. Le principal inconfort résidera dans les manipulations nécessaires pour l’administration des traitements et le suivi clinique, telles que les prises de sang ou les interventions liées aux protocoles de radiothérapie. Ainsi, bien que des effets secondaires liés aux radiations et à l’implantation de tumeurs soient prévisibles, les antioxydants utilisés dans cette étude présentent un profil de sécurité élevé, réduisant considérablement les nuisances pour les animaux tout en garantissant des résultats scientifiques pertinents.

Tous les animaux seront euthanasiés à la fin des procédures expérimentales afin d’analyser les tissus et les organes post-mortem.

La souris est l’espèce animale de référence pour les études de radiobiologie et elle est parmi les plus utilisées pour étudier les réponses immunitaires pendant le développement tumoral. Les outils (notamment les anticorps et les bibliothèques pour RNA-seq) et les banques de données de référence sont très développés chez la souris. La physiologie et la génétique de la souris sont de mieux en mieux connues et de nombreuses études ont déjà validé des découvertes faites chez cette espèce en les appliquant pendant des essais cliniques, ce qui promeut et facilite le transfert des résultats obtenus vers des applications cliniques. Les souris seront âgées de 8 à 10 semaines, âge auquel les souris sont suffisamment matures pour ce type d’étude.