Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2026-06-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-847633)
1 510 souris dépourvues de système immunitaire sont utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré, toutes tuées à l’issue. Chacune reçoit une greffe de cellules souches sanguines humaines ou simiennes, puis une polyarthrite rhumatoïde lui est induite, avec douleur, gonflement des articulations et perte de poids, avant jusqu’à huit prélèvements de sang. Le projet cherche à modifier des lymphocytes B pour calmer l’inflammation. Le porteur écrit que les immunothérapies ont « révolutionné » la prise en charge de certains cancers et juge l’expérimentation animale « indispensable », quand ces souris sont maintenues sans défenses et rendues malades pour la durée de l’étude.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie chronique qui touche les articulations. Elle concerne environ 300 000 personnes en France, en majorité des femmes. Dans cette maladie, le système immunitaire, qui est censé nous protéger, se dérègle et attaque par erreur les articulations. Cela provoque une inflammation persistante, des douleurs, des gonflements et, avec le temps, une destruction du cartilage et de l’os. Les traitements actuels permettent de ralentir la maladie et de soulager les symptômes. Certains médicaments très utilisés, comme le méthotrexate ou les biothérapies, ont nettement amélioré la prise en charge des patients. Mais ils ne guérissent pas la maladie et doivent être pris régulièrement pendant des années, avec parfois une diminution de leur efficacité. Environ un tiers des patients répond mal à ces traitements ou rechute, ce qui montre qu’il reste un réel besoin de nouvelles solutions thérapeutiques. Depuis quelques années, les immunothérapies, des traitements qui agissent directement sur le système immunitaire, ont révolutionné la prise en charge de certains cancers et maladies graves. L’idée de ce projet est d’exploiter ces nouvelles thérapies pour la polyarthrite rhumatoïde. L’objectif de ce projet est de modifier génétiquement certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes B, ou les cellules souches du sang dont ils proviennent afin que les lymphocytes B modifiés soient capables de calmer durablement l’inflammation au lieu de l’entretenir. Pour cela nous devons réaliser des études précliniques de transplantation dans des modèles de souris ne disposant pas de système immunitaire : ces modèles permettent la prise de greffe de cellules souches sanguines humaines ou simiennes et l’induction d’une polyarthrite rhumatoïde permettant d’évaluer l’efficacité de notre approche.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
A long terme, la validation de l’efficacité de notre approche pour traiter la polyarthrite rhumatoïde serait une avancée majeure pour les patients. Cette approche pourrait également être étendue à d’autres maladies auto-immunes ou des maladies infectieuses.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Anesthésie générale (3 anesthésies, durée 2-3 minutes) pour les injections des cellules et de molécules thérapeutiques Injection de cellules génétiquement modifiées (2 maximum) qui ne dure que quelques secondes réalisée sous anesthésie Injections (2 fois) d’une molécule qui induit une polyarthrite rhumatoïde qui ne dure que quelques secondes réalisée sous anesthésie. Prélèvement de sang sur animal vigile (8 maximum) qui ne dure que quelques secondes
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Les souris dépourvues de système immunitaire ont un risque de développer des infections diverses en lien avec des pathogènes (virus, bactéries). L’injection de cellules ne provoque pas de douleur et se fait sous anesthésie générale. Cependant, il y a un risque d’infection. La manipulation des souriceaux représente un risque de rejet de la mère. Les prélèvements sanguins peuvent générer du stress dû à la contention de l’animal, une brève douleur ainsi qu’un risque d’infection chez la souris dépourvue de système immunitaire. L’induction de la polyarthrite rhumatoïde entraine une douleur, un gonflement articulaire, une perte de mobilité et une perte de poids.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Les animaux seront euthanasiés à l’issue de chaque procédure afin d’analyser les cellules sanguines, les atteintes du cartilage et des os afin d’évaluer l’efficacité de l’approche thérapeutique.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
La greffe de cellules souches de la moëlle osseuse est un processus très complexe pour lequel il n’existe aucune méthode alternative in vitro. Les cellules doivent être capables de trouver le bon endroit dans l’organisme (la moëlle osseuse), de s’y installer, de survivre, puis de se transformer en toutes les différentes cellules du sang (globules rouges, globules blancs, etc). La transplantation chez l’animal est le seul outil permettant d’évaluer la capacité des cellules modifiées par thérapie génique à se loger au niveau de la moëlle osseuse et reconstituer des cellules sanguines à long terme. Pour tester de nouveaux traitements contre la polyarthrite rhumatoïde, il est nécessaire d’utiliser des modèles animaux qui permettent d’observer l’ensemble du fonctionnement du système immunitaire. En effet, cette maladie fait intervenir à la fois des cellules immunitaires et des anticorps. Ces deux acteurs du système immunitaire interagissent entre eux et évoluent dans le temps sous l’effet d’un traitement. Or, il n’est pas possible aujourd’hui d’étudier correctement ces mécanismes complexes en dehors d’un organisme vivant. L’expérimentation animale reste aujourd’hui indispensable pour comprendre si des cellules modifiées restent fonctionnelles et évaluer l’efficacité de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la polyarthrite rhumatoïde.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Pour limiter le nombre d’animaux, nous évaluerons d’abord l’efficacité du transfert de gène dans des systèmes de culture in vitro et seules les stratégies qui sont efficaces et ne génèrent pas de toxicité cellulaire seront évalués in vivo. Notre expérience dans le domaine de la thérapie génique des cellules sanguines ainsi que des données de la littérature nous indiquent que le nombre minimal d’animaux requis par groupe est de 6 à 8 animaux en fonction du type de cellules greffées pour rendre des résultats statistiquement significatifs.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Les souris dépourvues de système immunitaire sont élevées en conditions stériles. Les changes des cages sont réalisés sous poste de sécurité microbiologique afin de réduire au maximum les risques de contact avec des agents infectieux. L’eau de boisson est stérilisée. Toutes les manipulations des animaux sont réalisées avec des gants désinfectés à l’alcool. Les cages des animaux disposent de cotons (pour l’enrichissement des animaux) qui ont été au préalable stérilisés. Pour limiter au maximum les nuisances sur le bien-être des animaux, les injections sont réalisées sous anesthésie. Les souris seront examinées entre 3 fois par semaine et tous les jours en fonction des symptômes et une grille de suivi sera remplie en plus de la visite journalière des techniciens animaliers afin de pouvoir alerter le vétérinaire et intervenir rapidement en cas d’effet inattendu. Des critères ont été définis pour mettre en place un traitement approprié ou envisager l’euthanasie si un des critères d’arrêt est atteint.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Les souris montrent de grandes similarités de mécanismes moléculaires et cellulaires avec l’homme. Elles sont couramment utilisées pour l’étude des cellules sanguines après transplantation de cellules souches du sang. Les souris utilisées pour ce projet sont dépourvues de système immunitaire ce qui permet d’éviter le rejet de greffe de cellules d’une autre espèce (humaine/simienne). De plus, ces souris n’ont pas besoin de traitement de chimiothérapie conditionnement avant la greffe des cellules souches sanguines contrairement à d’autres souches de souris ce qui évite les effets secondaires liés à ce traitement au conditionnement. Dans ce projet, les animaux sont utilisés au stade de jeune adulte (comme les patients) ou au stade de souriceaux chez lesquels la prise de greffe est encore plus forte.