Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-03-27 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-017581)
Déjà utilisés dans d’autres expériences et présents sur le site depuis au moins un an, trois macaques à longue queue vont subir une injection directe dans le cerveau, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l’issue. L’IRM et l’injection intracérébrale se déroulent en une seule séance d’environ six heures sous anesthésie générale, après intubation, et le réveil peut s’accompagner de désorientation, de perte d’équilibre, de perte de réflexes et d’hypothermie. Convulsions, tremblements, chutes, ulcères cornéens et œdème aux points d’entrée du cadre stéréotaxique figurent parmi les suites possibles. Le porteur affirme qu’il n’existe aucune alternative non animale pour vérifier qu’une injection intracérébrale est bien tolérée, et destine ce modèle validé à des études réglementaires de toxicologie.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est de valider le modèle d’administration intracérébrale chez le primate non-humain. Ce modèle sera validé grâce à l’injection d’un produit de référence associé à un agent de contraste et via une évaluation histopathologique complète afin d’évaluer l’impact et qualité de la procédure d’administration intracérébrale nécessaire pour la conduite d’étude de toxicologie générale. Une fois validé, ce modèle sera utilisé sera utilisé dans des études précliniques d’évaluation de la sécurité de candidats médicaments destinés à être administrées par voie intracérébrale chez l’homme.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La validation du modèle d’administration intracérébrale chez le primate non-humain permettra la réalisation d’études de toxicologie règlementaire qui sont nécessaires pour démontrer la sécurité des produits pharmaceutiques en développement, avant leur mise sur le marché ou les premiers essais cliniques (notamment pour le développement de thérapie innovante telle que la thérapie génique administrée par voie intracérébrale chez l’homme). De plus la validation pourra contribuer à la mise sur le marché de nouvelles thérapies sûres pour les patients atteints de pathologie du système nerveux central (exemples: maladies de Parkinson et Alzheimer).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’imagerie IRM et l’injection intracérébrale (1 occasion, d’une durée d’envion 6 heures) seront réalisée sous anesthésie générale volatile (après intubation endotrachéale). Une évaluation neurocomportementale sera réalisée en post-administration/prélèvement (durée d’environ quelques minutes) afin de déceler toute potentielle atteinte neurologique en lien avec la procédure. Des prélèvements sanguins seront réalisés à raison de 3 temps (prétest, durant la phase d’observation et à la mise à mort). Les prélèvements sanguins seront réalisés sur animaux vigile et seront de courte durée (quelques minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures d’administration intracérébrale sont pratiquées sur animaux anesthésiés qui seront mis à jeun la veille de la procédure. Des événements anesthésiques peuvent survenir (ex : hypothermie, hypotension…). Lors du réveil anesthésique, une désorientation/perte d’équilibre, perte de certains réflexes neurologiques (palpébral…) ains qu’une hypothermie et baisse d’activité (en raison de la durée de la chirurgie, envion 6 heures) peuvent être observées temporairement. Des signes locaux (oedème) au niveau des points d’entrée des cadres ou des ulcères cornéens pourraient être observés et être associés à de la douleur. Des symptômes neurologiques (risque de pertes d’équilibres ou chutes, tremblement, convulsions,…) peuvent être observé à la suite de la procédure d’administration intracérébrale. Pour les prélèvements sanguins (PS) qui seront réalisés sur animaux vigiles, ceux-ci pourraient être associés à des sensations désagréables de ponction mais seulement pendant une courte durée et des hématomes post-prélèvement. Les signes cliniques suivant pourraient être observés en cas de réaction exagérée au produit pharmaceutique de référence : • Troubles de la coordination des mouvements • Diminution de l’appétit • Somnolence • Vomissement • Diarrhée. Ces signes cliniques devraient être seulement transitoires et seront surveillés par un vétérinaire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront mis à mort et une évaluation histopathologique et une analyse de biodistribution seront réalisées au niveau du tissu cérébral à la fin de la procédure afin d’évaluer l’impact de la procédure d’administration intracérébrale. Ceci afin de valider le modèle, dans le contexte des études réglementaires de toxicologie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement, il n’existe pas d’alternative non animale permettant d’évaluer la sécurité et la toxicité, notamment systémique et neurocomportementale des futurs candidats médicaments dans le cadre du développement de thérapies innovantes, telle que la thérapie génique. Il n’existe pas non plus d’alternative non animale pour valider que la technique d’administration intracérébrale aboutit à une exposition de l’animal au produit pharmaceutique de référence et que celle-ci est bien tolérée (analyse histopathologique).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux dans ce projet a été défini sur la base du nombre minimum d’animaux requis pour pouvoir conclure à la validation de la technique (biodistribution du produit réference). De plus, dans les études réglementaires de toxicologie 3 animaux par groupe sont généralement utilisés. Au total, 3 animaux seront utilisés dans ce projet. Des animaux non-naïfs seront utilisés dans le cadre de ce projet afin de réduire l’utilisation d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le produit de référence associé à l’agent de contraste sera injecté à une seule occasion (volume maitrisé de 100 µL par hémisphère, débit maximal 3 µL/min) et à une dose bien tolérée sans effet toxique attendu. Les animaux non-naïfs sont présents sur le site depuis au moins 1 an, et sont acclimatés aux conditions de vie dans le laboratoire. Les animaux auront au moins 5 jours d’acclimatation dans la salle d’étude avant le J1. Un entrainement pour les pesées corporelles et des interactions positives seront mis en place. Pour limiter le stress des animaux, les animaux seront manipulés régulièrement par les personnes en charge des procédures expérimentales (contention, suivi du poids). Des récompenses alimentaires seront distribuées après les actes contraignants. Une protection mécanique préventive des yeux et des soins locaux seront mise en place pré- et post-opératoire afin de réduire le risque d’ulcéres cornéens. L’injection intracérébrale sera réalisée sous anesthésie générale volatile (après intubation endotrachéale) avec surveillance anesthésique. Une analgésie/anti-inflammatoire et antibiothérapie préventive sera mise en place avant (entre 30min et 1h avant l’anesthesie) et après administration (jusqu’à 6h et 7 jours après administration pour l’antibiothérapie et l’analgésie/anti-inflammatoire, respectivement) du produit de contraste et élément d’essai afin d’anticiper toute douleur ou détresse. Des mesures de prévention de l’hypothermie seront appliquées pendant l’anesthésie et au réveil. Une évaluation neurocomportementale sera réalisée duant le pretest et à deux occasions après adminisration (+4h et +24h post-procédure). La mise à mort sera considérée pour les points limites suivants : convulsions ne rétrocédant pas spontanément ou à l’administration d’anti-convulsivants ou convulsions répétées dans la même journée, incapacité prolongée de l’animal à se déplacer ou pertes d’équilibres durables impactant la qualité de vie de l’animal, perte d’appétit ne rétrocédant pas aux mesures de soutien, perte de poids supérieur à 15% et infection des plaies chirurgicales ne rétrocédant pas aux soins. Des soins locaux quotidiens seront appliqués à la suite de l’administration, jusqu’à 7 jours post-administration. Les animaux sont gardés isolés 2h pour limiter le risque de chutes. En cas d’hypothermie, une prise en charge par lampe chauffante (et/ou coussin chauffant) sera mise en place. Les primates seront socialisés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études réglementaires de toxicologie doivent se faire chez une espèce pertinente pour l’évaluation de la sécurité des futurs candidats médicaments. La pertinence du primate non humain (PNH) pour la conduite des études de sécurité préclinique est basée sur une homologie phylogénétique, anatomique et transcriptomique importante avec l’Homme. De nombreuses nouvelles stratégies thérapeutiques du système nerveux central (SNC) sont basées sur des produits biologiques ou de thérapie génique qui nécessitent une homologie phylogénétique ou transcriptomique importante avec l’Homme afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du produit mais également les potentiels effets toxiques. Par conséquent, l’utilisation d’autres modèles non-rongeur (tel que porc et chien) est inapproprié dans ces études. L’utilisation du primate non humain pour la validation du modèle d’administration intracérébrale est donc justifiée puisque les études précliniques non rongeurs sur ces nouvelles thérapies seront réalisées chez le macaque. La validation du modèle d’administration intracérébrale ne nécessite pas de pré-requis d’âge et se fera sur jeunes adultes/adultes comme pour les études de toxicologie réglementaire. Des animaux d’environ 3 ans seront utilisés pour ce projet.