Evaluation de l’efficacité d’une thérapie ciblée dans un modèle endogène de tumeur du pancréas

On estime à environ 10.000 le nombre de nouveaux cas de cancer du pancréas en France. L’incidence dans le monde, varie entre 1 et 10 cas pour 100 000 personnes et reste globalement stable dans le temps mais en forte croissance dans les pays développés, et encore plus en France en passant de 8.000 cas en 2020 à 16.000 cas en 2021. D’ici 2030, il sera considéré comme le deuxième cancer le plus mortel au monde. L’objectif premier de notre projet consiste à évaluer l’efficacité d’une nouvelle thérapie ciblée (nommée NP137) contre la Nétrine-1 (une protéine secrétée avec un rôle connu dans l’embryogenese et surexprimée dans certains cancers) seule ou en association avec le traitement de référence (nommé Folfirinox) dans un modèle murin de tumeurs du pancréas. Ainsi, nous pourrons évaluer si cette nouvelle thérapie anti-Netrine-1 (nommée NP137) serait une nouvelle option thérapeutique, seule ou en combinaison avec le traitement actuel de référence (nommé Folfirinox). L’objectif secondaire sera, si une efficacité est constatée dans le premier objectif, d’étudier les mécanismes d’action de notre candidat médicament afin de pouvoir ultérieurement en améliorer son efficacité. Cette étude pilote permettra de valider la maitrise du modèle et de mesurer la variabilité des paramètres observés en réponse au différents traitements. Une analyse rétrospective sera réalisée.

Le cancer du pancréas est difficile à diagnostiquer et particulièrement compliqué à traiter. Il résiste en effet à plusieurs traitements antitumoraux (Thérapie ciblée, immunothérapie, chimiothérapie). Notre hypothèse est que notre cible thérapeutique joue un rôle dans le développement des tumeurs du pancréas. Nous nous basons pour cela sur des éléments d’évaluation de son expression dans une cohorte de patients atteints de ces tumeurs. Dans le cadre de notre structure, l’objectif principal sera d’évaluer l’effet anti-tumoral d’une thérapie ciblée seule ou en combinaison avec une chimiothérapie. Notre objectif secondaire sera de mieux comprendre le fonctionnement du candidat médicament et son fonctionnement en association avec des chimiothérapie.

Les interventions réalisées sur les animaux dans les deux procédures inclues dans cette demande sont identiques. Les animaux vigiles seront en amont biopsiés aux oreilles afin d’identifier leur génotype et de les affecter dans le bon groupe d’étude. En fonction de leur groupe d’affectation les animaux seront soumis à des injections intra-péritonéales (Entre 3x et 5x/semaine selon les groupes, 30 secondes de manipulation) lors des administrations thérapeutiques. Les souris subiront différentes manipulations chaque semaine pour des pesées, et le suivi de la croissance tumorale . Ainsi, jusqu’à la fin des procédures, un suivi de la taille et de la dureté de la tumeur sera effectué par échographie et élastographie sous anesthésie gazeuse (5 minutes, sous anesthésie) deux fois par semaine. Un prélèvement de sang sera réalisé sous anesthésie juste avant l’euthanasie pour prélèvement d’organes d’intérêt (donc 1 seul prélèvement par souris, qui dure 30 secondes au maximum).

Les effets subis par les animaux sont, pour les procédures 1 et 2, les nuisances induites par le développement des tumeurs pancréatiques dans ces modèles de tumeurs pancréatiques endogènes : douleur, perte de poids, mobilité réduite, apparences et/ou comportements anormaux. Ces nuisances sont, grâce à notre expertise du modèle et à un suivi journalier des animaux, rapidement détectées. Par ailleurs, les manipulations des animaux peuvent entrainer du stress durant le temps des contentions.

L’ensemble des animaux des procédures 1 et 2 seront euthanasiés. La procédure 1 relève d’une procédure dite « de survie » pour évaluer l’efficacité du traitement à limiter le développement des tumeurs pancréatiques. Les animaux développeront tous des tumeurs mais de manière retardée par le traitement s’il est efficace. Les animaux devront donc quand même être euthanasiés quand ils atteindront un point limite. Pour la procédure 2, les animaux seront tous euthanasiés à un même temps donné afin de récupérer leur tumeur. Cette étape est cruciale pour récupérer du matériel biologique afin d’analyser l’effet biologique anti-tumoral du traitement.

Nous utiliserons des souris, modèle d’étude de référence dans le domaine du cancer pancréatique et dont les caractéristiques morphologiques et génétiques des tumeurs récapitulent fidèlement la maladie chez l’homme. De plus, cette espèce se caractérise par de nombreux avantages, notamment leur développement rapide, une descendance nombreuse et une facilité d’entretien et d’élevage. Ces souris nommées « KIC » (un acronyme de la combinaison des deux mutations génétiques les plus fréquentes chez les patients atteints de cancer pancréatiques) développent des tumeurs pancréatiques et seront traitées, ou non pour les groupes contrôles, dès l’âge de 6 semaines pour une durée de 2 semaines pour la procédure 2 ou jusqu’à l’atteinte d’un point limite pour la procédure 1. Elles seront euthanasiées au stade de jeune adulte (à 8 semaines pour la procédure 2 stade à partir duquel les tumeurs prélevées sont dites de haut grade, comme la majorité des tumeurs pancréatiques diagnostiquée chez les patients) ou à l’atteinte d’un point limite pour la procédure 1. Ce dernier argument est requis pour notre étude qui vise à améliorer à terme l’efficacité des traitements des cancers du pancréas.