Influence des récepteurs 5-HT4 corticaux sur le potentiel d’antidépresseurs à action rapide des agonistes des récepteurs 5-HT4.

Les molécules actuellement disponibles pour le traitement de la dépression et des troubles de l’humeur sont loin d’être optimales. En effet, seuls 1/3 des patients répondent pleinement aux médicaments, et même dans ce cas, on n’observe une amélioration thérapeutique qu’après plusieurs semaines d’administration continue, un problème qui peut s’avérer crucial dans les cas de crise suicidaire. Il a été montré que des composés capables d’agir en activant un type particulier de récepteur à la sérotonine (un neurotransmetteur présent dans le cerveau des mammifères) présentaient un potentiel d’antidépresseur rapide dans des modèles expérimentaux, se montrant efficaces après seulement 3 jours de traitement. D’autres travaux menés sur le fonctionnement des neurones du cerveau de rat ont clairement indiqué que la capacité de ces composés à agir sur les zones cérébrales qui contrôlent l’humeur sont « freinées » en raison de l’existence d’autres récepteurs qui ressemblent aux premiers cités, mais ayant une autre fonction dans le cerveau. Très récemment, nous avons développé un outil génétique qui permet d’éliminer sélectivement ces récepteurs responsables de l’effet «parasite ». Ainsi, nous allons pouvoir disséquer les mécanismes intimes par lesquels nos composés améliorent l’humeur de façon très rapide. Pour cela, nous procèderons à un test comportemental connu et validé pour modéliser chez le rongeur la vitesse d’un traitement antidépresseur. Ce test nécessite une chirurgie, appelée « OBX » dans la nomenclature.

Cette étude devrait permettre de comprendre comment les composés à action antidépressive rapide agissent spécifiquement sur le fonctionnement des régions du cerveau concernées. Il deviendra alors possible de proposer la conception de nouveaux traitements contre la dépression, en concevant des molécules qui agiront directement sur les mécanismes mis à jour, sans mettre en jeu le « signal parasite » mentionné ci- dessus.

Les animaux seront soumis à deux chirurgies: la première durant laquelle sera réalisée l’OBX (environ 30 min par animal), la seconde 11 jours plus tard pour permettre d’administrer nos composés en continu (3-5 min par animal). Puis, 3 et 14 jours après cette dernière, les animaux seront soumis à deux séances de test comportemental d’une durée de 10 min, où on ne fera qu’observer leur activité motrice. Cela revient donc à 4 interventions sur la durée de vie à la mort de l’animal.

Le test OBX est connu et validé comme un modèle de test pour traitement antidépresseur depuis plus de 30 ans. Il repose sur la nécessité d’effectuer une chirurgie au préalable, avant de passer aux expériences comportementales proprement dites. Cette chirurgie provoque des douleurs modérées. Il a été montré que les rats opérés ne présentent aucune altération comportementale caractéristique d’un stress, d’une souffrance ou d’un inconfort particulier. La surveillance des animaux sera donc celle qui est classiquement mise en œuvre après une chirurgie intracérébrale, les risques de nuisance étant de type post-opératoire : infections, douleurs inflammatoires, réouverture de plaie. Nous suivrons les rats quotidiennement durant la semaine qui suivra l’opération, ainsi que les trois premiers jours de la semaine suivante. Le jour suivant, 11ème jour, aura lieu le début des traitements en continu. Il s’agit d’une chirurgie extrêmement minime, qui ne nécessite d’anesthésier l’animal que durant quelques minutes : aucune nuisance n’a été rapportée suite à l’utilisation de cette technique.

A l’issue des procédures 1 et 2, tous les animaux seront mis à mort. Il sera nécessaire de prélever les cerveaux pour valider les chirurgies effectuées au préalable et analyser les effets des traitements pharmacologiques.

Toutes les expériences précédentes, ayant mené aux hypothèses qui sont à la base de ce projet, ont été réalisées chez le rat; il apparaît donc naturel d’utiliser cette même espèce pour en établir la validation comportementale. En outre, le modèle d’OBX, qui nous permet d’évaluer la cinétique d’effet d’un traitement antidépresseur potentiel, a été validé chez le rat et ne semble pas être transposable à la souris. Les rats seront utilisés au stade de jeune adulte (entre 7 et 9 semaines), correspondant à ce qui est classiquement choisi pour le test d’OBX.