Circuits à deux cellules stroma-macrophage

Cellules immunitaires vitales présentes dans tout le corps, les macrophages contribuent à la santé et au fonctionnement de nos tissus. Leur absence entraîne des changements biologiques significatifs, soulignant leur importance. Les macrophages remplissent divers rôles dans différents organes, de la promotion de la croissance des neurones dans le cerveau à la régulation du développement osseux. Ils sont également impliqués dans différentes pathologies telles que le cancer. Ils peuvent donc être considérés comme des régulateurs fonctionnels de nombreux processus clé de notre organisme. Malgré leur importance, nous ne savons que peu de choses sur la façon dont ces régulateurs biologiques sont eux-mêmes régulés. Le concept de « niche des macrophages » suggère qu’un environnement local spécifique appelé « niche » régule le développement, l’instruction et le comportement de ces cellules immunitaires. Les cellules de soutien dites « stromales », connues pour agir comme des niches pour les cellules immunitaires dans les organes lymphoïdes, jouent probablement un rôle similaire dans le soutien des macrophages dans divers tissus. Ce projet de recherche propose d’étudier les relations complexes existant entre les cellules immunitaires et leurs environnements, offrant ainsi des perspectives sur leurs échanges qui assurent l’harmonie et la stabilité des tissus, et sur les traitements potentiels pour les maladies impliquant une dysfonction des macrophages (des maladies infectieuses au cancer). Il vise à accomplir deux objectifs cruciaux : (1) construire un atlas complet détaillant la distribution des niches de macrophages à travers différents tissus, (2) élucider les mécanismes moléculaires régissant la communication réciproque entre les cellules niches et les macrophages.

Les macrophages jouent un rôle vital dans le maintien de l’équilibre physiologique et la réparation des tissus. Cependant, dans de nombreux contextes pathologiques tels que cancers et maladies infectieuses, la diversité des macrophages et leur capacité d’adaptation peuvent avoir des effets bénéfiques et/ou néfastes. Par exemple, une présence accrue de macrophages dans les tumeurs est souvent associée à des résultats défavorables dans différents types de cancer. Étant donné les rôles doubles des macrophages dans divers tissus, les approches thérapeutiques efficaces devraient idéalement cibler les macrophages « défavorables » tout en préservant les « bénéfiques ». Pour y parvenir, il est nécessaire de manipuler individuellement les différents sous-ensembles de macrophages in vivo. Ce projet vise à cibler les macrophages via la manipulation de l’environnement nutritif qui les entoure pour à terme en comprendre leurs fonctions. Cette approche innovante permettra non seulement de révéler de nouvelles fonctions de ces cellules immunitairess, mais aussi d’infirmer ou confirmer les rôles qui leur ont été précédemment attribués. Elle nous permettra également d’identifier les niches des macrophages à travers les tissus, d’explorer la réponse fonctionnelle fournie par les macrophages à leurs niches, et de découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents. En résumé, ce projet éclairera de nouveaux aspects des fonctions des macrophages tout en fournissant un niveau de détail sans précédent de la compréhension du concept de la niche de ces cellules immunitaires. Les résultats de notre recherche pourraient servir de cadre pour comprendre les rôles polyvalents des macrophages, guidant ainsi potentiellement les stratégies thérapeutiques futures pour diverses maladies où ils sont impliqués.

Notre demande de projet comporte 2 types d’interventions : nos animaux recevront soit un antibactérien à large spectre, soit une injection en sous-cutanée de cellules tumorales. Les animaux vigiles recevront un antibactérien à large spectre administré dans l’eau de boisson : depuis la saillie jusqu’à la fin de l’accouplement pour les animaux en accouplement soit durant 6 mois ; de la conception (embryon) jusqu’à l’âge adulte pour les individus issus de ces accouplements soit durant 6 semaines. Les animaux anesthésiés recevront une injection de cellules tumorales en sous cutanée, et seront mis à mort dès que la tumeur atteindra la taille de 12mm (longueur ou largeur) soit avant la semaine 4 post-injection tumorale.

Les systèmes de régulation dépendants d’antibactériens sont couramment utilisés chez les souris génétiquement modifiées depuis le milieu des années 1990, et cette procédure ne devrait engendrer aucune douleur, souffrance ou angoisse. La pousse de la tumeur peut induire une perte de poids, et interférer avec les besoins / comportements normaux de la souris. La tumeur peut évoluer en ulcération et causer une souffrance à l’animal.

Les animaux de nos groupes d’étude seront euthanasiés pour prélèvements post-mortem de multiples organes. Les animaux reproducteurs seront gardés en vie jusqu’à l’âge limite de mise en reproduction (= 6 mois d’âge) pour raison éthique. Les animaux seront mis à mort pour prélèvement post-mortem de tumeur.

L´espèce murine a permis de développer de nombreux modèles génétiquement modifiés et ce projet est entièrement basé sur l’utilisation de souris génétiquement modifiées. Les souris mises en accouplement recevront un traitement antibactérien de la saillie jusqu’au retrait de la mise en reproduction (6 mois d’âge). Les souris issues des accouplements recevront un traitement antibactérien de la gestation à 6 semaines d’âge. Elles seront euthanasiées et prélevées à partir de 10 semaines d’âge puisque nous nous intéressons au rôle des macrophages à l’âge adulte et non au cours du développement. Des animaux âgés de 6 semaines seront utilisés, puisque nous nous intéressons au rôle des macrophages à l’âge adulte et non au cours du développement.