Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-03-27 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-122547)
Transportés le matin même de l’expérience, sédatés dès leur arrivée, pesés puis installés sur la table d’opération, 30 porcelets de deux mois sont opérés sous anesthésie et tués avant tout réveil. Un cathéter est placé dans l’artère fémorale droite, une voie centrale dans la veine jugulaire, puis 18 d’entre eux reçoivent une instillation d’acide chlorhydrique dans les poumons pour provoquer un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Quatre heures de suivi sous anesthésie générale s’ensuivent, avant une injection létale de thiopental et le prélèvement des tissus pulmonaires. Le porteur retient le porcelet parce que la taille de ses poumons approche celle des poumons humains, ce qui permet un monitorage ventilatoire aussi précis que chez l’être humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une affection fréquente en réanimation et responsable d’une mortalité élevée. Il se caractérise par des lésions alvéolaires et une diminution sévère de l’oxygénation dans le sang. Actuellement, seule une approche protectrice de la ventilation mécaniques a permis de réduire la mortalité associée au SDRA au cours des dernières années. Le récepteur RAGE ( Receptor for Advanced Glycation End-products) est un récepteur exprimé à la surface de nos cellules, largement retrouvé dans les cellules alvéolaires. Son activation entraine divers mécanismes de régulation intra cellulaire : mort cellulaire, inflammation ou prolifération. Nous avons participé à démontrer que RAGE joue un rôle dans la pathogénie du SDRA. Une stratégie d’inhibition de RAGE, par l’administration d’antagoniste tel que RAP (RAGE antagonist Peptide) serait une cible thérapeutique prometteuse au cours du SDRA. D’autre part, notre équipe a pu mettre en évidence les effets bénéfiques d’une sédation inhalée par sévoflurane chez des patients présentant un SDRA à travers un essai monocentrique, contrôlé et randomisé. En effet, le sévoflurane améliorait l’oxygénation, diminuerait les niveaux alvéolaires et plasmatiques de sRAGE, forme soluble de RAGE, par rapport à une sédation par agent intraveineux. Les effets de cet halogéné sur l’inflammation, la résorption de l’œdème pulmonaire ont été, par la suite, mis en évidence dans un modèle murin de SDRA. Nous avons, à travers ce projet, la volonté de conjuguer ces résultats obtenus chez la souris à un modèle expérimental de SDRA chez un plus gros animal, le cochon. En effet, le recours au modèle porcin, se rapprochant plus de la pratique clinique, nous semble nécessaire en termes de mécanique et de stratégie ventilatoire afin de mieux appréhender les effets d’une modulation de RAGE. L’utilisation du modèle porcin permettra aussi de confirmer les résultats obtenus chez le petit rongeur sur les effets bénéfiques d’une modulation de ce récepteur, au cours du SDRA expérimental et de confirmer les effets du sévoflurane inhalé dans ce modèle animal.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’instillation d’acide chlorhydrique reproduit dans un modèle porcin, les symptômes majeurs retrouvés dans le SDRA humain: survenue aiguë de lésions alvéolaires menant à une diminution sévère de l’oxygénation dans le sang avec diminution de la clairance liquidienne alvéolaire; altération de la perméabilité alvéolo-capillaire et réponse inflammatoire. La clairance alvéolaire étant la capacité de réabsorption de fluides au sein des alvéoles. L’inhibition de la voie RAGE par l’injection intraveineuse de son antagoniste RAP permettra de mieux décrire l’implication de RAGE au cours du SDRA. Une stratégie visant à accélérer la réparation alvéolaire; la clairance alvéolaire pourrait être bénéfique au travers de l’utilisation de sévoflurane inhalé.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’expérimentation durera pour chaque cochon, 6h découpées comme tel: 1h pour la préparation préopératoire ( prémédication; pesée de l’animal); la ventilation et la préparation chirurgicale de l’animal. 5h pour l’instillation d’HCl; les 4 heures de suivi sous anesthésie générale et l’euthanasie de l’animal. Sous anesthésie générale, l’ensemble des animaux subiront une procédure chirurgicale (n=30). Un abord chirurgical fémoral droit permettra de placer un cathéter dans l’artère fémorale droite pour une surveillance en continu de la pression artérielle et du débit cardiaque, et prélèvements sanguins. De plus, une voie veineuse centrale sera mise en place dans la veine jugulaire interne droite pour l’administration des drogues d’anesthésie, des fluides de remplissage vasculaire et de la mesure de la pression veineuse centrale. Selon les groupes à l’étude, 18 animaux subiront une instillation d’HCl.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)créé par l’intillation d’acide chlorhydrique va engendrer une détresse respiratoire aiguë chez l’animal dans les groupes « HCl » mais cette phase est résolutive grâce au maintien des animaux sous sédation et avec un apport en oxygène tout le long de l’expérimentation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux sera euthanasié par injection intraveineuse de thiopental à une dose de 60 mg/kg afin de réaliser un prélèvement post-mortem de tissus pulmonaires.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des méthodes alternatives sont disponibles au sein de notre équipe. L’axe de recherche translationnelle de notre équipe sur les implications de RAGE au cours du SDRA, comporte des investigations cliniques et des expérimentations sur modèles cellulaires. Pourtant, seule l’utilisation de modèles animaux nous permet d’envisager une vrai translation entre les données obtenues in vitro et les données cliniques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En accord avec les principes éthiques des 3Rs, il a été convenu de considérer un nombre minimal d’animaux par groupe pour réduire le nombre total d’animaux utilisés mais permettant d’établir la significativité statistique. Nous utiliserons aussi bien des mâles que des femelles pour nos expériences. En prenant en compte ces considérations, le nombre d’animaux nécessaires à ce projet sera de 30 porcelets.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux ne seront pas hébergés par l’établissement utilisateur mais transportés le jour-même de l’expérimentation dans un véhicule climatisé et adapté au transport d’animaux de rente. Chaque animal aura un accès à volonté à l’eau durant le transport. Les animaux seront restreints en nourriture depuis la veille de l’expérimentation afin d’éviter tout risque de vomissement et par conséquent d’étouffement pendant l’anesthésie générale. Les porcelets seront sédatés dès leur arrivée au sein de l’établissement utilisateur afin de les tranquilliser pour faciliter la pesée et leur installation sur la table d’opération. Les “points limites” (ou critères d’arrêt de l’expérimentation en cours) choisis sont: – Hypothermie si >ou = à 34°Cet signe de détresse respiratoire chez le porc sans support ventilatoire et sans anesthésie. Si au moins un des points limites est atteint, les animaux seront sédatés par un coktail d’anesthésiant.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle porcin permet de réaliser des études morphologiques de la cinétique des lésions induites au cours du SDRA expérimental et de leur résolution. La taille des poumons porcins est proche de celle des poumons humains, ce qui rend possible l’application de stratégie ventilatoires pouvant se rapprocher le plus possible de la clinique et un monitorage ventilatoire (compliance, élastance…) aussi fiable et précis que chez l’Homme. Des porcelets blancs de race Landrace de 10 à 15kg et âgés de 2 mois environ seront utilisés.