Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-157704)
56 brebis vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque brebis subit une chirurgie de pose d’implant utérin sous anesthésie, sept à neuf prélèvements sanguins et plusieurs transports entre deux sites, pour évaluer un dispositif destiné à traiter les fibromes chez la femme. Le porteur indique que, le jour de la mise à mort, les brebis encore anesthésiées seront utilisées pour la formation chirurgicale d’internes dans le cadre d’un autre projet, avant l’euthanasie. Il précise avoir écarté le primate, habituellement utilisé pour ce type d’étude, au profit de l’ovin.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif principal est la tolérance d’un implant utérin (type stérilet) qui permettrait de traiter localement les fibromes chez la femme. Le devenir dans l’organisme du principe actif contenu dans les implants intra-utérins à libération longue durée sera évalué. Les critères d’évaluation sont: – La teneur en principe actif dans les tissus utérins à différents temps (1 mois, 2 mois ou 3 mois) – La teneur en principe actif dans le plasma sanguin par prise de sang à différent temps et au stade terminal. Les objectifs secondaires et critères d’évaluation sont les suivants: – Evaluation de la tolérance locale du principe actif par une évaluation macroscopique et histologique des organes en terminal (utérus, ovaires, vagin, foie, rein) – Évaluation de l’état du système de délivrance du principe actif à l’issue de l’expérience par prélèvement de l’implant. L’évaluation de la dégradation est macroscopique et des caractérisations physico-chimiques seront réalisées. Le projet se déroule sur 2 sites : un site où les interventions et suivi post opératoire auront lieu (site n°1) et un site où le soin de suite sera réalisé (site n°2).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet d’expérimentation animale permettra d’évaluer les prototypes d’implants en termes de profil pharmacocinétique, notamment la durée et le niveau de concentrations circulantes. Ce projet permettra d’évaluer la performance et la sécurité des prototypes de dispositifs intra-utérin à libération prolongée d’un principe actif avant de passer en phase clinique. Le projet est nécessaire pour démontrer le profil pharmacocinétique du principe actif, l’exposition locale utérine, l’exposition systémique ainsi que la tolérance locale du principe actif et du système de libération vis à vis des organes.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux auront tous une procédure chirurgicale sous anesthésie générale (durée estimée à 2h). Puis de 7 à 9 prélèvements de sang seront réalisés sur animal vigile (estimé à 10 min chacun). Le jour de la fin de procédure et donc de mise à mort, les animaux sous anesthésie générale pourront être utilisés à des fins de formation des internes de chirurgie via la réalisation d’une procédure chirurgicale, encadrée par un médecin sénior (durée inférieure à 4h avant sacrifice, toujours sous anesthésie générale). Le projet se déroule sur 2 sites, les brebis seront donc déplacées pour 3 trajets (30 minutes). Sur le premier site (appelé animalerie n°1) auront lieu la chirurgie, le suivi post-opératoire immédiat (jusqu’au jour 4 environ, ou plus selon l’état de santé de l’animal) puis la mise à mort. Le second site (appelé animalerie n°2) est le fournisseur des animaux. Après avoir été opérées et surveillées en post-opératoire au sein de l’animalerie n°1, les brebis retourneront vers l’animalerie n°2 pour tout le temps du suivi (soit de 3 semaines à environ 3 mois selon les lots). Elles seront réacheminées sur l’animalerie n°1 pour la mise à mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En termes d’effets indésirable, le principe actif est approuvé aux Etats-Unis pour une utilisation chronique dans le syndrome de Cushing afin de contrôler l’hyperglycémie chez les patients. Le système de délivrance du médicament testé chez les animaux contiendra une dose beaucoup plus faible que celle usuellement pratiquée par voie orale. Avec une libération prolongée sur 3 mois, le risque d’entraîner des effets indésirables chez l’animal est extrêmement faible. Un stress peut également être engendré lors de chaque manipulation : tonte avant l’intervention, avant les anesthésies, lors des 4 prises de sang en post opératoire et lors des transports et changements de lieu. Du fait de l’intervention chirurgicale, des douleurs post opératoires sont possibles. Une légère douleur au point de prélèvement des prises de sang est également envisagée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort le dernier jour de suivi. Néanmoins, avant l’euthanasie, l’animal toujours sous analgésie et anesthésie générale, pourra être utilisé à des fins de formation des internes de chirurgie dans le cadre d’un autre projet autorisé (pour une durée inférieure à 4 heures). L’animal est ensuite euthanasié.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet consiste à démontrer l’efficacité d’un système de délivrance d’un principe actif qui a d’ores et déjà été étudié et vérifié via des études in vitro. Avant de passer en phase d’étude clinique, l’étape in vivo est requise et ne peut être remplacée pour valider l’efficacité du système de délivrance. L’efficacité du système de délivrance repose notamment sur des processus biologiques d’absorption, d’accumulation et d’élimination, qui ne peuvent être simulés en intégralité par des modèles non vivants ou par des modèles in-silico. Par ailleurs, nous avons considéré de remplacer les primates utilisés habituellement pour des études de ce genre par des ovins.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux par groupe a été réduit au strict minimum (6 animaux par lot : 2 par durée de suivi). Il a été préféré de limiter ce nombre à son minimum et de permettre de renouveler chaque lot une fois en cas de besoin. Dans l’objectif de réduction du nombre d’animaux, et sur les recommandations du conseil scientifique du site porteur, les animaux lorsqu’ils seront sous anesthésie générale pour les prélèvements de fin de procédure (au bout d’un mois, de deux mois ou de trois mois de suivi selon le groupe), les animaux ne seront pas directement mis à mort mais utilisés à des fins de formations des internes de chirurgie pour une à deux procédures expérimentales supplémentaires, toujours sous anesthésie générale, avant euthanasie (projet ayant une autorisation APAFiS distincte).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure d’implantation du dispositif se déroulera intégralement sous anesthésie générale avec apport d’analgésique préopératoire et un ajustement des doses en cas d’apparition de signes de douleur ou de réveil (modification de la fréquence respiratoire). Une analgésie post-opératoire sera également mise en place. Les animaux seront re-transférés sur leur lieu d’approvisionnement (site n°2 agréé à l’expérimentation animale) qui est plus adapté pour les périodes prolongées. Les temps de trajet des animaux sont de courte durée (inférieurs à 30 min). Ces déplacements sont assurés par le site n°2, via un véhicule agréé au transport des ovins. Une grille de score est établie avec suivi des points limites (grille de scores). La même grille de score sera applicable quel que soit le lieu d’hébergement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le système de délivrance du médicament est destiné à être implanté dans la cavité utérine des femmes adultes dans l’objectif de diminuer la taille des fibromes utérins. Par conséquent, l’espèce a été choisie en fonction de l’anatomie utérine, de telle sorte que celle-ci soit la plus similaire possible à celle de l’anatomie de la femme. L’utérus de la femme est un utérus simplex, caractéristique des humains et des primates. Le primate n’a pas été sélectionné pour l’étude pour des raisons éthiques et de disponibilités de l’espèce. Les autres espèces possèdent soit un utérus duplex (rat, lapin, cochon d’inde, etc), bipartite (jument) ou bicorne (chienne, truie, vache, brebis). Les espèces pouvant être utilisés pour l’expérimentation animale possèdent donc une anatomie différente de celle de la femme. Afin de sélectionner l’espèce la plus pertinente pour l’étude, la taille de l’utérus a donc été le second critère de choix.L’utérus de l’espèce doit pouvoir recevoir l’implant dans son intégralité pour pouvoir transposer les résultats obtenus vers l’application clinique. La taille des cornes utérines de la brebis et de la truie permettent l’implantation de l’implant dans sa totalité. La brebis représente un meilleur modèle que la truie en raison de sa taille, de l’anatomie pelvienne et de la taille des vaisseaux utérins. La brebis adulte a donc été sélectionnée comme l’espèce la plus pertinente.