Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 05/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-163820)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif de ce projet est la réalisation des études réglementaires non cliniques nécessaires pour permettre la première administration à l’homme du candidat médicament pour le traitement d’une maladie génétique sans traitement actuellement et touchant les jeunes enfants, la mucopolysaccharidose MPSIII de type IIIA ou syndrome de Sanfilippo. Cette maladie provoque une neurodégénérescence progressive, chez les jeunes enfants, avec complications neurologiques sévères, perte de la mobilité et de la communication et une espérance de vie réduite (adolescence ou début d’âge adulte. Ce projet sera conduit sur le modèle de souris transgénique Sgsh D31N x hTfR afin de répliquer les caractéristiques physiopathologiques de la maladie. Des études preuves de concept ont déjà été réalisées chez le laboratoire développant le candidat médicament et les résultats concluant permettent d’avancer dans les étapes suivantes de développement Les études de ce projet permettront d’avoir les données de sécurité suffisantes pour démarrer les premiers essais cliniques chez les jeunes enfantsdés l’âge de 2 ans.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus sont : – la détermination de la tolérance et de la sécurité du candidat médicament dans l’espèce rongeur transgénique la plus adaptée. – l’obtention de l’autorisation d’essai clinique et la réalisation d’essai clinique chez le patient dés l’âge de 2 ans avec le maximum de sécurité pour les personnes incluses – à long terme la disponibilité pour les patients d’un médicament pour le traitement de la MPSIII ou syndrome de Sanfilippo, maladie génétique avec espérance de vie courte, très invalidante et sans traitement actuellement en dehors de traitements symptomatiques
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Ces études consistent en l’administration hebdomadaire pendant 4 à 26 semaines, du candidat médicament. L’administration est une injection bolus, donc rapide, dans la veine de la queue qui ne nécessite pas d’anesthésie préalable. Les animaux recevront une injection (courte intraveineuse ou sous cutanée) d’un antihistaminique préalablement à chaque traitement pour limiter le risque de réactions allergique. Des prélèvements de sang seront réalisés pour dosage des concentrations et recherche d’anticorps, 2 à 3 occasions par étude. Les animaux pourront subir des anesthésies de quelques minutes et réveil d’anesthésie (incoordination) lors des prélèvements de sang réalisés sous anesthésie. Des test neuro comportementaux (incluant mais non limités aux tests d’apprentissage et mémoire, sensoriales [ex: auditif], activité locomotrice et batterie d’observations fonctionnelles [FOB]) peuvent être réalisé (durée du test de quelques minutes à 1 heure).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances pour les animaux peuvent être les suivantes: – Stress, inconfort ou douleur brève, n’excédant pas quelques minutes, lors des procédures d’administration, de prélèvement de sang (pouvant être réalisée sous anesthésie) ou lors des tests de maturation sexuelle et/ou frottis vaginaux. Des effets liés au modèle spécifique de cette souche de souris transgénique et pouvant arriver potentiellement avec l’âge, principalement neurocomportementaux, seront surveillés par les vétérinaires. Effets toxicologiques ou pharmacologiques légers à modérés dus à l’administration du candidat médicament (perte de poids, baisse d’activité, excitation, baisse en consommation de nourriture, tremblements, irritation ou inflammation locale au site d’administration…). Stress lors de changement d’environnement, confrontation à une situation inconnue et modification des conditions de luminosité (obscurité partielle ou totale avec utilisation possible d’une lumière rouge) et de température lors d’évaluations neurocomportementales. Des signes d’hypersensibilité possible notés dans les études préalables chez le sponsor et si confirmés dans les études en cours seront prises en charges par l’administration préalable systématique d’un antihistaminique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux homozygotes mutés seront euthanasiés en fin d’expérimentation en vue d’examens et de prélèvements d’organes, de sang ou de tissus, tels que requis par la réglementation pour la détermination des organes cibles. Les animaux hétérozygotes ou Wild Types pourront être éventuellement réutilisés dans un autre projet pour la formation du personnel aux procédures expérimentales.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
A ce jour, il n’existe pas d’alternatives à l’utilisation d’animaux qui permettent de déterminer la toxicité de substances sur un organisme entier, ni de déterminer sa distribution et la dose sans effet adverse. Dans ces études sur les animaux adultes ou juvéniles, un relevé de poids, des signes cliniques et observation spécifique du développement d’animaux jeunes est requise par les lignes directrices en vigueur (ICH S11), ainsi que l’examen histologique complet des animaux en fin d’étude et en relation avec leur exposition dans le sang (ICH M3 (R2) et ICH S6) et dans le cerveau. Il est donc nécessaire d’avoir accès à l’animal dans son entièreté, pour évaluer l’ensemble des paramètres demandés par les guidelines.
2. Réduction
Le nombre d’animaux par lot est établi au plus juste afin d’obtenir des résultats exploitables et en tenant compte des recommandations des lignes directrices en vigueur, des objectifs de l’étude, de la spécificité de la souche qui va demander 2 groupes contrôle dans les études chroniques pour obtenir une quantité de données suffisante pour l’évaluation des groupes traités (demande FDA). La possibilité de réaliser l’étude chronique 26 semaines en démarrant sur des animaux juvéniles de 3 semaines d’âge, permet d’éviter de dupliquer deux études chroniques et de limiter ainsi le nombre d’animaux dans le programme. La possibilité de livrer les animaux juvéniles homozygote sera privilégiée et le process sera validé dans l’étude préliminaire. Ceci permettra de laisser à disposition de l’éleveur les animaux hétérozygotes pour continuer leur phase d’amplification. L’option de la livraison de la portée entière ne sera utilisée qu’en cas de retard des résultats génétique, afin de ne pas perdre la portée entière. Le nombre d’animaux utilisés pourra donc être nettement réduit et l’élevage optimisé.
3. Raffinement
Les souris seront hébergées dans des cages sur fond plastique et sur de la litière avec un enrichissement adapté (par exemple : papier kraft, mouchoirs, tunnel, …). Le traitement des animaux par voie intraveineuse engendre peu de stress ou d’inconfort et sur une durée la plus courte possible (quelques secondes). La fréquence de traitement hebdomadaire est limitée. Les animaux sont observés au moins 1 fois par jour (incluant le week-end) afin de permettre la détection rapide de signes cliniques et d’agir au plus vite pour limiter toute souffrance ou douleur inutile. Une observation minimum sera faite les jours de traitement Une information spécifique sera apportée aux techniciens et sur le modèle pathologique pour identifier les signes liés au modèle et faire un suivi adapté. Un examen vétérinaire adapté à réception des animaux et à une fréquence régulière pourra être mis en place, compte-tenu du modèle pathologique spécifique. En cas de signes cliniques ayant des répercussions importantes sur le bien-être animal, des mesures rapides et appropriées seront prises par le vétérinaire. Les femelles seront hébergées socialisées. Au sevrage, les males seront hébergés isolément selon les procédures en vigueur, avec ajout de balles de bois comme enrichissement Afin de limiter les nuisances pour les animaux en cas de réaction d’hypersensibilité qui ont été reportées occasionnellement dans le laboratoire ayant effectué des études de pharmacologie, une administration préalable d’anti-histaminique pourra être réalisée . Le volume d’administration et de prélèvement de sang de cette étude se basent sur les recommandations éthiques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rongeur est une espèce acceptée par les agences réglementaires. La sélection de la souche de souris transgénique du modèle exprimant le gène déficient permet d’avoir le modèle pharmacologique le plus adapté et proche de l’homme pour répondre aux objectifs d’évaluation de la sécurité. L’âge des animaux au démarrage des études permettra de couvrir le traitement des patients dès l’âge de 2 ans.