Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 05/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-188055)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le but de ce projet est d’étudier les effets d’inhiber une forme de modification post-traduction de protéine qu’on appelle « hypusination » sur le développement du cancer de la prostate dans un modèle de souris. Nos résultats préliminaires démontrent qu’inhiber cette voie par un composé disponible commercialement bloque la multiplication des cellules cancéreuses de prostate. Afin de valider ces résultats chez la souris, nous traiterons les souris avec ce composé en diffusion continue grâce à l’utilisation de mini-pompes couramment utilisées en expérimentation animale. La diffusion est gérée par la mini-pompe qui envoie une concentration régulière du traitement afin de traiter l’animal en continue et en maitrisant la dose délivrée.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra de déterminer si la voie de l’hypusination est impliquée dans la tumorigénèse du cancer de la prostate. Si c’est le cas, cette étude ouvrira de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement du cancer de la prostate qui dans ses formes résistantes à la castration possède actuellement un pronostic très sombre pour les patients avec une médiane de survie n’excédant pas 15 mois. Modification : Ce projet permettra également de déterminer le rôle de l’hypusination en fonction de l’agressivité de la tumeur et du stade de la tumeur ainsi que sur la formation des métastases.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à une injection intrapéritonéale par jour pendant 5 jours, soit 5 x 1 minutes, puis à une procédure chirurgicale sous inhalation durant 45 minutes, temps d’implantation de la mini-pompe. Aucun prélèvement ne sera fait sur l’animal vigile. Modification : Après réévaluation et observation du geste chirurgicale, l’implantation de la pompe ne durera que 10 minutes. La durée totale des interventions sera de 5 minutes pour les 5 injections et 10 minutes pour l’implantation de la pompe pour un total de 15 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux pourront subir une éventuelle douleur post-opératoire ou une infection post-opératoire. Cependant, toutes les mesures seront prises pour éviter ces nuisances, avec une prise en charge sous asepsie et une administration systématique d’antalgiques, ainsi que surveillance et réévaluation rapprochée dans les suites. Modification : Les tumeurs ne sont pas cliniquement palpables jusqu’à 9 mois après l’injection du composé qui déclenche la formation des tumeurs. L’évolution de la tumeur sera suivie et des mesures seront prises en cas de douleur due à une évolution plus rapide de la tumeur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Modification :tous les animaux seront mis à mort pour prélèvements d’organes suivis d’analyses.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Aucun modèle cellulaire récapitule la cinétique et la complexité cellulaire impliquées dans la formation de lésions précancéreuses. Cette complexité rend nécessaire l’utilisation d’expériences in vivo pour comprendre ce phénomène et identifier d’éventuelles cibles thérapeutiques.
2. Réduction
Modification : En raison de l’hétérogénéité des tumeurs, et pour obtenir des résultats statistiquement significatifs, il est nécessaire d’inclure 18 souris par groupe par génotypage et par temps (5 souris pour les analyses histologiques, 8 souris pour les analyses immunophénotypiques (FACS) et 5 souris pour l’analyse des transcrits (RNA). Les données générées seront analysées par des tests paramétriques (t-tests). Etant donné la variabilité inter-individuelle observée dans nos études précédentes (d’environ 15%), nous avons estimé que 18 souris par lot étaient suffisantes afin d’observer un effet de traitement avec une p-valeur de 5%.
3. Raffinement
Une attention particulière sera accordée au niveau de la zone d’implantation de la pompe avec surveillance des points de suture et inspection à la recherche de signe d’infection locale. En cas de signe de douleur, de la buprénorphine sera administrée jusqu’à 3 fois par jour. Si un point limite est atteint, l’animal sera mis à mort. Aucun animal ne sera laissé isolé dans sa cage. Enfin, il a été fait le choix de l’implantation des mini-pompes afin d’améliorer le bien-être animal en évitant les injections quotidiennes en intra-péritonéales du composé qui peuvent causer des nuisances. La surveillance générale sera visuelle, avec un suivi de l’aspect global de l’animal, sa posture et son comportement. Si l’animal presente un dos voute, un pelage hérissé ou est inactif après stimulation, il sera retiré de l’étude et pourra bénéficier de soins après l’avis du vétérinaire. Si le cas est plus grave (blessure importante par exemple), l’animal sera mis à mort immédiatement. Une nourriture enrichie sous forme de nourriture gelifiée pourra être mise dans les cages durant toute la durée du traitement par mini-pompe afin de favoriser une bonne alimentation des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est un animal qui a un système immunitaire largement décrit dans la littérature et qui est proche de l’humain avec une immunité innée et adaptative, ce qui est crucial pour la mise en œuvre de notre projet d’étude sur l’interaction des cellules épithéliales de la prostate avec le microenvironnement tumoral. De plus, les souris qui seront utilisées expriment les mêmes protéines que l’homme, ce qui permet de générer les mutations les plus fréquemment identifiées dans le cancer prostatique humain. L’ensemble de ces résultats nous permettra d’étudier au plus près l’évolution des lésions de cancer de la prostate afin de développer des stratégies personnalisées de prévention, de surveillance active et/ou de traitement précoce. Les animaux seront injectés à 8 semaines de vie, puis les mini-pompes seront implantées à partir de 3 mois plus tard, soit à 5 mois de vie. A ce stade, les souris présentent des lésions prénéoplasiques. Nous aurons 4 temps au bout desquels un groupe de souris sera mis à mort pour étudier l’effet du composé à différents temps : 1, 3, 6 ,10 semaines après implantation de la pompe. Modification : Les animaux seront injectés entre 8 et 12 semaines de vie afin d’élaborer des groupes expérimentaux plus conséquents et afin de réaliser les implantations des pompes simultanément. Ces injections ne peuvent se faire qu’au moment de la puberté qui se déroule entre 8 et 12 semaines car le système d’invalidation des gènes permettant la formation des tumeurs ne peut être induit qu’au moment de la puberté. Les mini pompes seront également implantées à partir de 5 mois après injection de tamoxifène soit à 7 mois de vie. A ce stade les souris présentent des adénocarcinomes.