Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-04-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-174467)
453 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance modéré à sévère. Une maladie du foie leur est induite par un agent toxique, puis un mini-foie fabriqué en laboratoire est implanté chirurgicalement dans leur abdomen, avec plusieurs prélèvements sanguins et des séances d’imagerie. Le porteur indique des douleurs post-chirurgicales, un risque de mauvaise cicatrisation avec sortie des organes et une perte de poids liée à l’agent toxique. Il affirme que l’implantation et la connexion aux vaisseaux ne peuvent être simulées en laboratoire et que l’essai sur l’humain exige des études préalables sur l’animal.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le fonctionnement du foie peut être altéré pour diverses raisons : toxiques, génétiques, virales, métaboliques. Le foie possède naturellement une capacité de régénération, cependant les dommages peuvent être irréversibles nécessitant alors une greffe de foie. Or, tous les patients n’y sont pas éligibles et il existe un problème majeur de pénurie de greffon. Nous proposons une stratégie visant à retarder voire éviter la nécessité d’une greffe de foie. Pour cela, nous nous baserons sur la capacité des cellules du foie à se multiplier et à régénérer son fonctionnement. A l’heure actuelle, il existe déjà une stratégie basée sur la transplantation de cellules du foie mais les foies atteints de cirrhoses sont trop altérés pour supporter cette transplantation et plus de 70% des cellules transférés ne survivent pas. C’est pourquoi nous voulons développer une stratégie novatrice basée sur la greffe d’un dispositif composé de cellules de foie au niveau d’un autre organe non touché par la maladie. Cette structure tridimensionnelle, comportant des cellules du foie saines, doit se brancher très rapidement à la circulation sanguine du greffé. Nous avons donc opté pour un tissu très riche en vaisseaux sanguins : l’épiploon (tissu graisseux localisé entre l’estomac et l’intestin). L’objectif de ce projet est de mettre au point le dispositif composé de cellules du foie saines, de l’implanter chez l’animal présentant une maladie chronique du foie et de vérifier que ce dernier se lie à la circulation sanguine de l’animal greffé pour permettre de restaurer un fonctionnement du foie normal. A long terme ce dispositif pourrait permettre d’éviter des greffes de foie et de pallier au manque de greffons.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet devrait établir une preuve de concept. Il permettra – De définir les conditions de fabrication d’un mini foie tridimensionnel connecté à des vaisseaux sanguins, – D’évaluer le bénéfice et la stabilité́́ de ce mini foie chez des gens présentant une grave maladie du foie. Ce dispositif pourrait être appliqué dans de multiples indications pour aider le foie malade. Par exemple il serait utile pour prévenir la progression de la maladie du foie et pour éviter ou retarder la nécessité d’une greffe de foie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les procédures seront réalisées sous anesthésie générale. 1. Interventions chirurgicales : La durée sera environ de 30 minutes. Nous implanterons dans un tissu graisseux dans le ventre de l’animal, le mini foie 3D que nous auront préalablement créé. 2. Prélèvements sanguins : seront effectués 6 à 9 prélèvements sanguins. Pour surveiller l’activité du foie maladie et du mini foie 3D implanté. Les prélèvements seront réalisés chez un animal endormi (sous anesthésie générale). 3. Imagerie : Nous réaliserons des échographies chez les animaux ainsi qu’une imagerie fluorescente le jour de leur mise à mort. Cela dans le but de visualiser les vaisseaux sanguins.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
1) Douleur après la chirurgie 2) Mauvaise cicatrisation de la peau, éviscération (=lâchage de la suture et sortie des organes en dehors du ventre) 3) Perte de poids due à l’administration de l’agent toxique. 4) L’anxiété est un effet indésirable attendu comme dans toute expérimentation animale.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble de l’effectif est destiné à être euthanasié afin de pouvoir prélever les structures implantées (mini foie) ainsi que le foie de la souris pour l’analyser.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les méthodes de culture en laboratoire ne peuvent simuler l’action mécanique d’implantation dans un organisme vivant d’une structure 3D. Le processus d’implantation, de connexion aux vaisseaux de la souris et de l’éventuel aide au foie malade ne peut pas se passer d’un modèle animal expérimental fiable. En effet il n’est pas envisageable d’implanter ces structures chez l’être humain sans études fiables préliminaires chez l’animal. De plus l’analyse du foie nécessiterait de faire des prélèvements de foie de façon répétée au cours du temps, ce qui est trop risqué pour la santé des patients et donc difficilement concevable. La souris constitue une espèce animale dont les gènes sont proches de l’être humain, largement utilisé en science du foie et dont la taille est suffisante pour la réalisation de la chirurgie prévue.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans une logique de réduction, le nombre de sujets nécessaire par groupe est proposé à partir d’un logiciel qui détermine le nombre d’animaux nécessaires pour avoir des résultats intéressants et interprétables. Nous réalisons des étapes préliminaires pour sélectionner la meilleure technique chirurgicale et la meilleure technique pour rendre le foie de la souris malade afin d’in fine utiliser le moins d’animaux possible. Nous prévoyons également des solutions de secours à utiliser uniquement si échec de certaines procédures. Les procédures seront réalisées par du personnel expérimenté : i) un chirurgien, formé à l’expérimentation animale en tant qu’applicateur de procédure et ii) un ingénieur en imagerie du petit animal habilitée à l’expérimentation animale et à la chirurgie.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’environnement du rongeur est enrichi, il a un accès illimité à l’eau et la nourriture. Du personnel qualifié de l’animalerie lui rend visite quotidiennement. Les chirurgies seront réalisées que 7 jours après réception des animaux pour diminuer leur stress lié au changement d’environnement. Les chirurgies seront réalisées sous anesthésie générale et médicaments contre la douleur. Ce médicament contre la douleur sera utilisé également après la chirurgie. Le bien-être de l’animal sera évalué par une analyse attentive du comportement de l’animal et réalisation d’un score. Ce score nous permettra de quantifier de dégré de souffrance et de mettre en place des stratégies adaptées. Nous avons déterminé différents points limites spécifiques à nos procédures basés sur une observation et une pesée quotidiennes des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons choisi, comme nous avons lus dans les articles scientifiques, d’étudier des souris mâles Nude (poids 20-25g) car leur statut de mâle leur confère une susceptibilité à développer une maladie chronique du foie. Leur statut d’animal immunodéprimé nous permet de pouvoir y implanter des structures cellulaires tridimensionnelles contenant des cellules humaines sans risquer un rejet de la part de l’hôte. Les souris possèdent un patrimoine génétique très proche de l’espèce humaine. Nous également choisi des souris mâles adultes de 6-8 semaines (20-25g ) car, selon la littérature, ils ne sont pas soumis aux variations hormonales des animaux en croissance ce qui pourrait interférer avec la capacité à accepter le greffon et à y apporter des vaisseaux du fait des stades de développement différent, de vitesses de croissance différentes ou du poids trop faible. Du fait de la durée prévisible de 14 semaines pour induire une maladie du foie, les implantations seront réalisées aux alentours de 20 semaines.