Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-10-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-261812)
80 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Elles subissent des tests de seuil de douleur par stimulation plantaire toutes les six heures, des administrations par gavage, la pose d’un cathéter intraveineux, des prélèvements sanguins et des IRM, avant d’être mises à mort par perfusion intracardiaque, pour tester l’ajout de N-acétylcystéine au paracétamol. Le porteur indique que la stimulation plantaire induit une douleur, dont l’animal peut se soustraire en retirant sa patte. Il affirme que les cultures cellulaires et les modélisations informatiques ne peuvent mimer la douleur, appréhendable selon lui uniquement dans l' »organisme entier ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le paracétamol est un médicament de référence pour le traitement de la fièvre et de la douleur, à tous les âges de la vie et dans de très nombreuses circonstances. La dose actuellement recommandée chez l’adulte est de 3 à 4 grammes par jour, répartis en prises de 1 gramme maximum. Cette dose maximale est limitée par la toxicité, principalement hépatique, qui peut survenir à des doses plus élevées. Cependant, l’élimination par le corps du paracétamol lors d’une prescription classique expose à des périodes d’inefficacité. Pendant ces périodes, il n’est pas possible de soulager la fièvre ou la douleur sans avoir recours à d’autres médicaments, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou les opiacés. Malheureusement, ces autres médicaments ont un profil d’effet indésirable bien moins bon que le paracétamol et les AINS sont même contre-indiqués lors d’infections bactériennes car ils sont susceptibles d’entraîner des complications pouvant conduire jusqu’au décès. Dans plusieurs études, augmenter la dose de paracétamol de façon très ponctuelle permet effectivement d’augmenter son efficacité. L’enjeu de pouvoir prescrire le paracétamol à forte dose, sur quelques jours ou plus, tout en se préservant de sa toxicité est donc important et n’a pas de solution à l’heure actuelle. La N-acétylcystéine (NAC) est l’antidote de référence lors des intoxications au paracétamol. Elle permet de s’opposer à l’action toxique du paracétamol sans en entraver son efficacité. Ce projet scientifique consiste à utiliser un modèle murin (souris) pour montrer que la combinaison de paracétamol et NAC dans un schéma à 6 administrations par 24h procure une meilleure antalgie dans le temps qu’un schéma classique à 4 administrations par 24h, tout en empêchant la survenue d’une toxicité hépatique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’amélioration de la prise en charge de la douleur est une problématique d’actualité. Permettre une meilleure prise en charge de la douleur grâce à un nouveau schéma thérapeutique du paracétamol permettrait également une réduction de l’utilisation des AINS (non indiqués en cas d’infection et souvent mal tolérés) et des opiacés, souvent mal tolérés et vecteurs de dépendance.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
1- Test de seuil de la douleur par stimulation plantaire (15 secondes ; toutes les 6h jusqu’à 23h post-traitement). 2- Administration médicamenteuse par gavage (30 secondes ; 4 à 6 administrations selon les groupes). 3- Pose d’un cathéter intraveineux et prélèvement sanguin (15 minutes ; 2 prélèvements). 4- Imagerie par résonance magnétique (IRM) (15 minutes ; 2 examens IRM). 5- Mise à mort par perfusion intracardiaque (15 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Test de seuil de la douleur : La stimulation plantaire induit une douleur chez l’animal. Néanmoins, l’animal pourra s’y soustraire en retirant sa patte du dispositif d’expérimentation. Par ailleurs, la procédure expérimentale sera réalisée durant une courte durée de manière à éviter toute lésion tissulaire. Administration médicamenteuse par gavage oral : Tous les moyens seront mis en œuvre pour éviter le stress et les blessures chez l’animal. Avant la procédure, la souris sera habituée à la contention. Une aiguille d’alimentation à bout rond, d’une longueur appropriée à la taille du sujet et flexible sera utilisée. Pour la tolérance de l’administration, l’aiguille sera trempée dans une solution appétente pour la souris (liquide sucré), ce qui stimulera également le réflexe de déglutition. Pose d’un cathéter intraveineux et prélèvement sanguin : L’incision de la queue de la souris est susceptible d’induire une douleur, laquelle sera prévenue par une analgésie locale réalisée avant le réveil de l’animal. Une attention particulière sera apportée afin de permettre aux tissus du site de la ponction de guérir avant le second prélèvement sanguin. Par ailleurs, après chaque prélèvement, l’expérimentateur s’assurera que l’animal ne saigne plus avant de le remettre dans sa cage. Imagerie par résonance magnétique (IRM) : Cette méthode impose des manipulations qui sont autant de stresseurs pour l’animal. De ce fait, l’anesthésie générale sera utilisée durant cette procédure et pratiquée par du personnel expérimenté.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucun animal ne sera maintenu en vie à la fin du protocole. La mise à mort des animaux est nécessaire pour le prélèvement des tissus en fin de protocole.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les expériences in vitro de cultures cellulaires ou les modélisations informatiques ne permettent pas de mimer la douleur, et excluent les multiples interactions cellulaires et tissulaires au sein du système nerveux et de l’organisme entier. Ainsi, les procédures expérimentales de ce projet ont un caractère de stricte nécessité visant à étudier la douleur, une pathologie morphologique dépendante de données architecturales et systémiques uniquement appréhendables in vivo. De fait, les expériences ne peuvent pas être remplacées par d’autres méthodes expérimentales n’impliquant pas l’utilisation d’animaux vivants et susceptibles d’apporter le même niveau d’information.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réduction du nombre d’animaux utilisés est prévue par une limitation aux seules expériences considérées comme absolument indispensables, et déterminée selon la sensibilité des méthodes utilisées et l’expertise nécessaire à la bonne réalisation des techniques. Les analyses statistiques seront réalisées avec le logiciel GraphPad Prism (version 9). Nous vérifierons en premier lieu si les échantillons suivent la loi normale (hypothèse gaussienne) à l’aide de tests de Shapiro-Wilk. Le cas échéant, des tests paramétriques seront utilisés (ANOVA suivi de tests post-hoc en cas de différence significative) ; dans le cas contraire, des tests non paramétriques seront réalisés (comparaisons intergroupes : test de Kruskal-Wallis suivi de tests U de Mann-Whitney en cas de différence significative ; comparaisons intragroupes : test de Friedman suivi de tests de Wilcoxon en cas de différence significative).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de souscrire au principe de raffinement, les animaux seront anesthésiés et analgésiés (anesthésiant : isoflurane ; analgésiques : lidocaïne, buprénorphine) durant chaque procédure (pose d’un cathéter intraveineux, IRM, perfusion intracardiaque). Les expériences seront réalisées en respectant les règles de bonnes pratiques de laboratoire pour le respect des animaux, tout en veillant à ne pas dépasser les points limites fixés au préalable. Le bien-être des animaux sera suivi quotidiennement par du personnel qualifié 7j/7, cela pendant toute la durée du projet. Les animaux seront hébergés dans des cages standards répondant aux normes européennes actuelles (Directive 2010/63/UE). Pour éviter de stresser les animaux, les cages seront isolées de tout bruit extérieur et l’accès à l’eau et à la nourriture sera ad libitum. Des dômes de cellulose et des carrés de cotons seront placés dans chaque cage. Enfin, une importance particulière sera apportée au bien-être des animaux. Tout sera mis en œuvre pour réduire l’angoisse, la souffrance et la douleur de chaque animal, pouvant être occasionnées pendant le projet. Les principes éthiques et les standards de raffinement seront utilisés jusqu’à la mise à mort de l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris (Mus musculus) est l’espèce animale qui a été la plus étudiée dans le domaine de la douleur. L’anatomie et la physiologie de la souris sont également bien connues et sont semblables par leurs grands traits à celles de l’homme. L’ensemble des connaissances et des acquis dont nous disposons au laboratoire et dans la littérature rend cette espèce particulièrement intéressante pour étudier la douleur. Le stade de développement des animaux est de 8 à 12 semaines correspondant à un stade jeune adulte. Ce stade est classiquement utilisé dans la littérature pour l’étude de la douleur.