Evaluation de traitements contre le phénotype épileptique dans le syndrome de Dravet

Ce projet vise à évaluer l’impact de traitements sur les symptômes et la survie d’un modèle animal du syndrome de Dravet. Le syndrome de Dravet est une épilepsie rare de l’enfant qui a pour cause une mutation du gène SCN1A. Ce syndrome épileptique est caractérisé par des crises épileptiques pouvant diminuer la survie des patients (phénotype de SUDEP = mort subite et inattendue chez les patients épileptiques). Des modèles animaux du syndrome de Dravet ont été établis, ce qui mène au développement de crises épileptiques, provoquant dans environ 40% des cas une mort prématurée (SUDEP). Nous proposons d’utiliser un modèle du syndrome de Dravet, spécifiquement des souris jeunes afin de modéliser les phases précoces de ce syndrome. L’objectif est d’évaluer l’impact de traitements sur 1) la survie des animaux, 2) l’apparition des crises épileptiques, et 3) les symptômes associés : hyperactivité, déficit social ou défaut d’apprentissage.

Le syndrome de Dravet est un syndrome épileptique de l’enfant dont les traitements actuels ne permettent pas de soigner tous les patients. De plus, même si certaines crises sont atténuées par les traitements actuels, la survie ne semble pas être prolongée. Ce projet vise à tester de nouveaux traitements pour diminuer les crises d’épilepsie et augmenter la survie, ce qui permettra de proposer de nouveaux traitements chez l’Homme.

Tous les nouveaux-nés modèle de Dravet et leurs contrôles (environ 480) seront identifiés à l’aide d’un prélèvement (biopsie) à l’oreille qui sera effectué une seule fois. Pour les traitements, les animaux seront administrés quotidiennement (une seule fois par jour) pendant la durée des expériences soit au maximum : 8 semaines pour 240 animaux, et au maximum : 4 semaines pour 150 autres animaux. Pour l’évaluation du comportement, les animaux seront testés au maximum 3 fois à l’aide de test allant de 8 min à 30 min/jour, le tout sur 2 semaines maximum. Cela concernera 240 animaux. Pour les enregistrements d’activité électrique cérébrale (EEG), environ 150 animaux subiront une procédure chirurgicale.

Les nuisances attendues (connues de la littérature) sont : 1) Le phénotype des souris transgéniques est dommageable, avec une survenue de crises épileptiques spontanées, qui peuvent entrainer une mort prématurée (environ 40% des animaux au maximum n’atteignent pas l’âge de 60 jours). 2) Un stress et une douleur associée à la biopsie d’oreille pour l’identification et le génotypage simultané 3) Un stress et une douleur dus à l’administration chronique des traitements proposés 4) Un stress dû aux tests comportementaux 5) Un stress dû à la chirurgie pour l’implantation d’électrodes intracérébrales 6) Un stress dû à l’isolement (maximum 24h) pendant les périodes d’enregistrement des crises spontanées. Les traitements seront effectués par du personnel expérimenté pour limiter le stress.

Les animaux seront mis à mort à la fin des procédures afin d’effectuer des prélèvements d’organes, pour compléter cette étude.

Afin de modéliser au mieux le syndrome de Dravet, qui est à plus de 80% dû à une mutation génétique, l’espèce souris dont la modification génétique du gène Scn1a déjà publié est la plus pertinente. Ce modèle récapitule bien le phénotype Dravet : crises fébriles, crises spontanées, SUDEP et symptômes psychiatriques. Pour la moitié, les animaux seront traités à partir du jour post-natal 7 (P7) au minimum afin d’avoir une exposition suffisante avant la diminution de la survie estimée à P20. Ces animaux seront évalués jusqu’à leur âge adulte (environ P45) où leurs comportements seront évalués. Pour l’autre moitié, les animaux seront utilisés après sevrage pour faire l’implantation d’électrodes et pouvoir mesurer les crises spontanées le plus tôt possible, les crises étant les plus visibles autour de P28.