Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-08-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-293516)
1 260 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Les expérimentateurs sectionnent les deux nerfs caverneux sous anesthésie pour provoquer une dysfonction érectile, administrent des composés pendant une à douze semaines, puis mesurent l’érection par stimulation du nerf sous anesthésie. Le porteur reconnaît des risques de douleur, d’infection et d’inconfort liés aux chirurgies de l’abdomen, à la lésion nerveuse et aux prélèvements en cage à métabolisme. Il affirme qu’aucun modèle in vitro ne permet d’évaluer l’érection, résultat de l’interaction entre système nerveux et vaisseaux, ce qui imposerait le recours au rat.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La dysfonction érectile (DE) est définie comme l’incapacité à obtenir et ou à maintenir une érection suffisante pour l’accomplissement d’un rapport sexuel, de manière constante ou récurrente. La DE peut être psychogénique (médié par l’adrénaline), d’origine organique ou mixte. Les causes d’une DE organique sont nombreuses : neurogéniques (lésion de la moelle épinière, sclérose en plaques, maladie de Parkinson etc..), vasculaires (athérosclérose, hypertension artérielle, diabète etc…), iatrogéniques (suite à la prise de certains médicaments comme les béta-bloquants, certains antidépresseurs etc..) ou hormonales. Toutes les études ont montré une augmentation de l’apparition de la DE avec l’âge. En effet, la DE touche entre 1 et 9% des hommes de moins de 40 ans, et plus de la moitié des hommes de plus de 70 ans. La DE a des conséquences personnelles négatives telles que la frustration, soucis, souffrance psychologique et ou l’évitement de l’intimité sexuelle, ce qui occasionne une altération de la qualité de vie et des difficultés relationnelles dans le couple. Actuellement, différents traitements sont disponibles pour la DE, comme les comprimés de sildénafil (viagra) ou de vardenafil (Levitra), les injections dans l’urètre ou directement dans le corps caverneux du pénis d’alprostadil, les pompes à vide, la pose d’implant, ou plus récemment les thérapies par onde de choc. Cependant, ces traitements peuvent être inconfortables (nécessité de planifier l’acte sexuel, des injections invasives) ou contre-indiquées avec certains autres traitements (contre-indication entre la prise de sildénafil ou vardénafil avec les dérivés nitrés, ces derniers étant utilisés pour traiter l’angor). De plus, certains types de patients (diabétique, personne ayant eu une prostatectomie) répondent difficilement ou sont insensibles aux traitements actuels. Au final, il y a encore une forte proportion de patients avec une DE qui nécessite une alternative thérapeutique dans leur prise en charge. Ce projet s’inscrit donc dans le cadre du développement des traitements pharmacologiques pour la DE, ou dans la recherche d’un effet indésirable sur la fonction érectile d’un traitement médicamenteux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La DE est une pathologie fortement liée à l’âge, ainsi l’allongement de l’espérance de vie augmente le nombre de personnes ayant une DE dans la population. Cependant, chez les patients souffrant de pathologies cardiovasculaires et ou métaboliques, la DE s’accompagne d’une résistance aux traitements thérapeutiques disponibles actuellement. De plus, il n’existe pas encore de traitement médicamenteux curatifs à la DE, en effet, les traitements médicamenteux actuels restent symptomatiques. La recherche de médicaments pour compléter l’arsenal thérapeutique actuel contre la DE est donc indispensable et reste active. Ce projet permettra de sélectionner les candidats médicaments efficaces dans le traitement de la DE et ou de discriminer ceux qui pourraient avoir un effet néfaste sur la fonction sexuelle. De même, ce projet donnera une preuve d’efficacité à un candidat médicament, dans un modèle animal standardisé, complétant les études précliniques règlementaires avant les essais chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interventions que vont avoir les animaux sont : – L’induction du modèle de DE par lésion bilatérale du nerf caverneux chez le rat anesthésié. Cette procédure est réalisée une seule fois afin de mettre en place la DE, et l’opération dure environ une heure. Elle permet de mimer la lésion du nerf caverneux au cours d’une chirurgie de prostatectomie, sans réaliser la chirurgie. – Une administration (voie selon la molécule à étudier) du composé à analyser, d’un contrôle négatif (souvent le véhicule du composé à tester) et de la molécule de référence. La fréquence et la durée du traitement dépendra du composé à tester (une ou plusieurs fois par jour pendant 1 à 12 semaines). Tout type d’administration, réalisé par des personnels tutorés, dure moins d’une minute sur un animal vigile, et moins de 30 min sur un animal anesthésié. – Mesure de la fonction érectile suite à une chirurgie sur animal anesthésié: stimulation artificielle du nerf caverneux et mesure de l’augmentation de la pression intracaverneuse (signe de l’érection). Cette procédure est sans réveil, donc réalisée une fois par animal, et la mesure dure environ 2 heures incluant le temps de chirurgie. – Si le protocole le requiert, des prélèvements de sang et d’urines pourront être envisagés. Les prélèvements sanguins respecteront les normes en vigueur, limitant le volume inférieur à 10% du volume total sanguin de l’animal, et jamais plus de 15% sur une période de 28 jours. Chaque prélèvement sanguin, réalisé par des personnels tutorés, durera moins de 3 minutes. Si le protocle le recquiert, des récoltes d’urine par isolement de l’animal dans un hébergement individuel peuvent être réalisés, à raison d’une fois par semaine au maximum, et l’isolement est inférieur à 24 heures. A noter que tous les animaux n’auront pas forcément toutes ces interventions. En effet, les interventions seront limitées selon leur pertinence et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont : – Les chirurgies de l’abdomen (pour réaliser les lésions nerveuses, les administrations intraprostatiques ou intracaverneuses, ou encore pour mesurer la fonction érectile) présentent des risques de douleur, d’infection et d’inconfort. – La lésion des nerfs caverneux pour créer la dysfonction érectile peut présenter des risques de douleur – L’administration du composé à tester qui nécessitera une contention, et l’implantation des pompes osmotiques peuvent entraîner des risques de stress et de douleur – Prélèvements de sang et d’urine en cage à métabolisme peuvent stresser l’animal. Les risques de douleur et d’infection sont pris en compte pendant le projet par l’utilisation des antalgiques et/ou antibiotiques. De plus, les personnels qualifiés et tutorés vont limiter le stress au maximum. A noter que tous les animaux ne vont pas forcément subir toutes les procédures dans la liste.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux vont avoir au minimum un traitement par le composé à tester et des composés témoins. Ensuite, selon les paramètres à analyser, suite à des prélèvements d’organes, et ou de sang, et ou la mesure de la fonction érectile, les animaux seront anesthésiés puis euthanasiés par un surdosage en anesthésique.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’érection survient suite à une interrelation entre le système nerveux (centrale et périphérique) et différents types cellulaires, conduisant à cet afflux de sang au niveau du corps caverneux du pénis. Il n’existe à ce jour aucun modèle in vitro pertinent permettant d’évaluer cette fonction et la sélection de candidat médicament efficace dans le traitement de la DE. De plus, la survenue d’une DE est la résultante de la dérégulation de plusieurs mécanismes physiologiques chez les diabétiques et les personnes atteintes d’une hypertension artérielle. Ainsi, la possibilité d’utiliser des souches de rats diabétiques et hypertendus est essentielle afin de sélectionner un candidat médicament efficace contre la DE associé à ces pathologies.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une analyse de puissance statistique a été réalisée afin de réduire au minimum le nombre de rats par groupe. La formule est n=1+2C (s/d)^2 pour calculer la taille du groupe pour des variables continues. D’après notre expérience suite aux expérimentations réalisées précédemment dans le laboratoire, le critère principal a une déviation standard (s) de 0,5. Afin de mettre en évidence un effet significatif, le produit d’intérêt devrait modifier ce critère de 0,75 par rapport au groupe contrôle (d). Avec une puissance (1-β) de 90% et un niveau de significativité (α) de 5%, la constante C correspond à 10.51. Ainsi, en reprenant la formule, le nombre de rats par groupe nécessaire pour l’étude est : n= 1+ 2*10.51*(0.5/0.75)^2 = 10,3. Notre expérience passée nous a permis de fixer la taille du groupe expérimental à n=12 rats afin d’obtenir des données interprétables pour 10 animaux/groupe avec les tests statistiques utilisés car 20% des données sont non interprétables, inhérentes aux difficultés techniques du modèle expérimental.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une réduction de la douleur, la souffrance et l’angoisse est mise en place dès que cela est possible : – Les rats sont hébergés par 2 animaux par cage, afin de favoriser leur interaction sociale et réduire leur stress. – Un suivi quotidien de tous les rats sera réalisé par les zootechniciens (observation comportement, état de santé général et état sanitaire de leur cage). – L’induction de la DE par une lésion du nerf caverneux se fait sous analgésie et anesthésie générale. Un traitement antibiotique est aussi mis en place pour éviter toute complication infectieuse. – L’évaluation de la fonction érectile se fait sous analgésie et anesthésie générale et est sans réveil. A noter que toutes les procédures expérimentales ne seront pas forcément appliquées aux animaux. Les procédures expérimentales appliquées à chaque groupe de rats seront attribuées en fonction de leur pertinence (voir dans la description de chaque procédure) et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix du modèle animal est guidé par le souci d’utiliser un nombre minimum d’animaux, les moins sensibles du point de vue neurophysiologique et présentant le maximum de chance d’obtenir des résultats satisfaisants. Les rongeurs sont ainsi le modèle le plus utilisé en recherche et notamment dans le domaine de la médecine sexuelle. L’organisation anatomique des organes participant à l’activité sexuelle ainsi que leur innervation sont comparables chez le rat et l’homme. De plus, les modèles pathophysiologies de diabète et d’hypertension artérielle présentant une dysfonction érectile ont été décrits chez le rat. Les animaux seront utilisés adulte, à partir de 7 semaines d’âge, en effet l’évaluation de la fonction érectile se fait forcément après la maturité sexuelle. Ce choix est justifié par la littérature scientifique.