Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 02/05/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-411876)
Nourries d’un régime riche en graisses pour développer une fibrose du foie, 120 souris reçoivent ensuite un anticorps deux fois par semaine pendant huit semaines, par injection sur animal vigile. Des prélèvements sanguins sous anesthésie jalonnent le traitement, un prélèvement terminal clôt le protocole. Elles sont utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Toutes sont tuées pour collecter les foies, le porteur inscrivant parmi les effets attendus le développement d’un poil « gras » lié au régime, faute de toilettage suffisant.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif du projet est d’étudier l’efficacité d’un anticorps pour une meilleure prise en charge de la Maladie Hépatique Associée au Syndrome (MASH). Cette dernière, également connue sous le nom de maladie du foie gras, est la conséquence d’une alimentation trop riche en sucre et en graisse. Ce type d’alimentation va entrainer le stockage et l’accumulation de graisses dans le foie, ce qui va conduire à une inflammation locale au sein de l’organe. Cette inflammation chronique va entraîner avec le temps le développement d’une fibrose dans 20% des cas. Au stade précoce, la MASH est souvent asymptomatique et est généralement diagnostiquée lorsque la fibrose hépatique se développe, pouvant évoluer vers une cirrhose ou un cancer du foie dans les cas les plus graves. En mars 2024, un premier médicament a été approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) pour le traitement de la MASH. Cependant, ce composé permet seulement de retarder l’échéance en réduisant la fibrose chez seulement 24% des patients. Il y a donc un besoin urgent d’optimiser le traitement de la MASH. Depuis une dizaine d’années nous avons développé un anticorps reconnaissant spécifiquement une protéine localisée sur la membrane des cellules et connue pour participer au développement de différents cancers, notamment celui du foie. Nous avons montré que notre anticorps conduisait à une inhibition partielle de la croissance du cancer du foie et du processus de fibrose hépatique. Cela suggère que l’utilisation de notre anticorps pourrait améliorer l’efficacité du traitement des fibroses hépatiques. L’objectif de notre projet est d’évaluer l’efficacité de notre anticorps sur une fibrose hépatique à un stade avancée dans la MASH.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Notre projet vise à étudier l’efficacité d’un anticorps thérapeutique dans le traitement de la fibrose hépatique avancée dans le cas d’une MASH. Les résultats de ce projet permettront une meilleure optimisation thérapeutique chez les patients atteints de MASH et de fibrose hépatique avancée et contribuera à améliorer la prise en charge des patients à l’avenir.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Afin d’induire une fibrose hépatique les animaux suivront un régime riche en graisses tout au long de l’expérimentation. Les animaux recevront un traitement par un anticorps 2 fois par semaine pendant 8 semaines par injection. Cette injection est réalisée sur animaux vigiles et prend moins d’une minute à être réalisée. Un prélèvement de sang sera réalisé avant et pendant le traitement afin d’évaluer l’évolution de la fibrose hépatique. Avant d’effectuer ces prélèvements de sang, les souris recevront un anesthésiant local puis ces dernières auront une anesthésie générale. Cette procédure est réalisée en 1 minute environ. Les animaux subiront également un prélèvement de sang terminal. Cette procédure est réalisée sur animaux anesthésiés et est réalisé en environ 1 minute.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Un stress lors de la manipulation des souris pour réaliser les traitements risque d’être observé. Une légère inflammation ainsi qu’une légère douleur de courte durée suite aux injections risque d’être observées. L’injection des traitements vont également améliorer l’état de santé des souris en diminuant la pathologie (fibrose hépatique par exemple). Développement d’un poil « gras » du au régime suivi (toilettage non suffisant).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux de ce projet seront mis à mort afin de collecter les tissues (foies) qui seront utilisées pour des analyses ultérieures. Cela permettra d’étudier en détail l’effet de notre traitement sur la souris et de mieux comprendre le mécanisme d’action qui améliore la pathologie.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Afin de remplacer les études in vivo, nous avons procédé à des études in vitro sur lignées cellulaires et ex vivo sur des tissus de patients afin de démontrer la validité de l’approche. Celle-ci nécessite maintenant une validation dans un modèle physiologique complet sur animal entier avant transposition clinique chez l’humain. De plus, les modèles cellulaires ne peuvent récapituler que partiellement la pathogenèse complexe de la MASH et de la fibrose hépatique. Notamment concernant la fonction hépatique qui sera évaluée lors de cette étude, les réactions inflammatoires ou encore le métabolisme et qui peuvent être reproduit seulement lors de l’utilisation d’un organisme complet.
2. Réduction
Les tailles d’effectifs ont été déterminées grâce à de précédentes études et à l’aide d’un outil de calcul statistique afin d’obtenir des résultats statistiquement fiables et robustes. Les données obtenues grâce aux animaux de ce projet seront analysées avec des tests statistiques classiques.
3. Raffinement
Afin de raffiner au mieux notre méthodologie, le protocole expérimental est planifié en amont, l’environnement des animaux est enrichi avec des tubes de coton pour la nidification, des briques de tremble à ronger, un tunnel pour se cacher, et des points limites précoces ont été établis afin d’interrompre si nécessaire les procédures permettant de soustraire les animaux à toute douleur ou souffrance. Des méthodes anesthésiques, analgésiques et de confort seront appliquées lors des procédures le nécessitant. Les animaux sont observés quotidiennement. Avant les procédures le nécessitant, au cours de la période d’acclimatations de 14 jours, les souris seront laissées 7 jours sans manipulation puis habituées à la contention afin de diminuer le stress lié aux injections.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris sont de petits mammifères très proches de l’homme. Le modèle proposé dans cette étude a contribué dans le passé à établir le potentiel curatif des approches thérapeutiques actuellement prescrites chez l’homme. Notre modèle humanisé permet en outre de tester notre anticorps qui reconnait la molécule humaine. Les animaux seront utilisés à un âge adulte de 8 semaines minimum. Ce choix se rapproche de l’âge chez l’humain lors du développement de fibrose hépatique (âge adulte).