Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 21/06/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-419503)
24 porcs vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une chirurgie endoscopique de deux à trois heures pour la pose d’un dispositif anti-obésité, puis six anesthésies générales échelonnées sur trois mois pour des radiographies et des prises de sang, avant d’être tué et disséqué. Le porteur reconnaît une série de complications possibles, lésions digestives, infection, obstruction, déplacement du dispositif et carences. Le projet teste, pour une entreprise, la sécurité d’une alternative endoscopique à la chirurgie bariatrique, présentée comme « nécessaire » faute d’adhésion des patients à la chirurgie actuelle.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le traitement de l’obésité est un enjeu sanitaire majeur. L’objectif du projet est de développer un dispositif médical délivré par voie endoscopique (c’est-à-dire par la bouche et l’œsophage) afin de traiter l’obésité. La solution proposée serait une alternative à la chirurgie bariatrique (chirurgie traitant l’obésité) tout en étant aussi efficace que celle-ci et en minimisant les complications associées. En effet, la chirurgie bariatrique est pratiquée sur moins de 2% des patients éligibles en France, ceci étant notamment dû aux complications associées. Une première phase de tests a été réalisée sur des modèles in vitro (en laboratoire) et ex vivo (cadavres humains et animaux). La seconde phase, sur modèles in vivo (animaux) et objet de cette demande d’autorisation, a pour objectif de développer un dispositif avec la simulation des phénomènes physiologiques attendus chez les patients humains (en particulier le phénomène de péristaltisme, c’est-à-dire le phénomène de contractions permettant aux aliments d’avancer dans le système digestif). Dans un premier temps la sécurité du dispositif doit être testée. Si cette phase est validée, nous collecterons, dans un second temps, des données sur la performance de notre approche. Ainsi, au final, la phase animale nous permettra de développer un produit permettant de répondre à la problématique, de tester son innocuité et de mesurer son efficacité. Les données sur l’efficacité seront complétées par celles disponibles dans la littérature. Actuellement, l’implantation du dispositif par voie chirurgicale chez le porc est privilégiée puisque l’anatomie de ce modèle rend l’approche endoscopique complexe.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’obésité est définie comme une présence anormale ou excessive de tissu adipeux représentant un risque pour la santé. Ce problème est devenu épidémique avec près de 4 millions de personnes décédant de comorbidités liées au surpoids et à l’obésité chaque année. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé, près de 39% des adultes dans le monde, représentant près de 1.9 milliards de personnes, étaient en surpoids en 2016. On estime aujourd’hui que plus de 700 millions de personnes souffrent d’obésité. Bien que l’efficacité de la chirurgie bariatrique ne soit plus à démontrer, seul 2% des patients éligibles décident de se faire opérer à cause du risque de complications sévères et des modifications anatomiques irréversibles. Et pour les solutions moins invasives, comme les ballons gastriques, elles sont aujourd’hui associées à une perte de poids limitée et temporaire. Ce projet est nécessaire pour le développement d’une solution endoscopique afin de traiter l’obésité de manière aussi efficace que la chirurgie bariatrique tout en minimisant les complications associées. En effet, il permettra de vérifier la sécurité et potentiellement l’efficacité des dispositifs testés par l’entreprise.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Pour chaque porc : • L’intervention chirurgicale sous anesthésie générale qui dure 2-3 h maximum avec radiographie et prélèvement sanguin au cours de cette anesthésie • Sous anesthésie générale à J0, J7, J14, J30, J60 et J90 soit 6 au total : o Les radiographies : chaque examen radiographique prenant 45 min, il y en a 6 au total o Les prélèvements sanguins sont réalisés au même moment que les radiographies. Chaque prélèvement prenant environ 2-3 min, il y en a 6 au total
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les effets indésirables attendus résident surtout dans la douleur suite au placement du dispositif. Néanmoins, la littérature décrit une série de complications éventuelles : • Lésion du système digestif ; • Infection avec ou sans fièvre ; • Obstruction gastrique ou intestinale ; • Déplacement ou rotation du dispositif implanté ; • Carence en vitamines et minéraux ; • Trouble du transit ; • Vomissement ponctuel post-implantation ; • Réaction inflammatoire locale des tissus. Notre protocole prévoit de surveiller et anticiper ces complications.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue de chaque procédure, les animaux seront mis à mort. Pour comprendre l’impact du prototype et statuer sur sa sécurité, il est nécessaire d’inspecter, d’examiner et photographier les zones entourant le dispositif incluant les muqueuses et les organes. Suivant la phase du projet, des prélèvements d’organes pourront être effectués pour observations macroscopiques et analyses histologiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet vise à confirmer l’adéquation du dispositif en cours de développement avec le système digestif. Avant d’initier ce projet, des essais sur sujets cadavres humains et sur carcasses d’animaux ont été effectués afin de simuler la procédure et confirmer l’adéquation des dimensions des prototypes en cours de développement. Des premiers essais pour valider la sécurité ont été menés sur animaux vivants. Les tests de cette présente DAP s’inscrivent dans la continuité de ces tests en affinant les prototypes évalués précédemment. De plus, des essais in vitro ont été réalisés en laboratoire afin de simuler le déploiement du dispositif ainsi que son comportement lors de contraintes mécaniques simulant le péristaltisme. Néanmoins, la complexité et l’adaptabilité du système digestif limitent notre capacité à simuler l’environnement exact. Le dispositif étant à visée clinique, il est nécessaire d’obtenir des données dans ces conditions réelles d’utilisation, ainsi l’utilisation d’un organisme complet et vivant est indispensable, notamment pour le suivi post-implantation.
2. Réduction
Avant d’effectuer une étude de preuve de concept, une étude pilote a été réalisée en utilisant un nombre réduit d’animaux. Cette étude nous a permis d’obtenir des estimations de l’effet et de la variation qui peuvent servir à calculer la taille de l’échantillon d’études plus importantes. Avant d’effectuer l’étude de confirmation, une première phase de preuve de concept a été initiée en janvier 2023 en utilisant un nombre réduit d’animaux (n=10). Pour arriver à une confirmation de cette preuve de concept, un nombre de 9 animaux est nécessaire sur une base de 3 sessions de 3 animaux. Dans le cas où un nombre inférieur à 9 animaux permettrait de prouver la preuve de concept, la phase 2 sera initiée et la phase 1 terminée sans utiliser les 9 animaux initialement prévus. La preuve de concept sera démontrée si le dispositif répond aux attentes c’est-à-dire s’il est bien toléré et les données obtenues sont concluantes, notamment : paramètres cliniques acceptables, tolérances locales macroscopique et microscopique acceptables (évaluées par un pathologiste indépendant), troubles digestifs acceptables, absence d’obstruction gastrique. Dans le cas où la preuve de concept est démontrée (avec un nombre d’animaux ≤ 9), il sera décidé de passer à la phase 2 du projet (vérification). Pour cette phase, un nombre de 15 animaux sera nécessaire : 3 groupes de 5 animaux (un groupe avec suivi jusqu’à 1 mois, un groupe suivi jusqu’à 3 mois et un groupe contrôle). Dans le cas où la preuve de concept n’est pas démontrée, il sera décidé de relancer une étude afin d’améliorer les caractéristiques du dispositif, si celui-ci ne répond pas aux attentes. Cette étape permettra de réduire le nombre d’animaux (ne pas utiliser les 15 animaux prévus en phase 2).
3. Raffinement
Les porcs seront hébergés dans le respect de leurs besoins éthologiques avec enrichissements propres à l’espèce. Des enrichissements du milieu, tels que jouets en caoutchouc, sont mis à disposition. Les animaux auront un patch de fentanyl 3 jours après la chirurgie protégé par un bandage. Un isolement individuel pendant 24h après la chirurgie sera nécessaire afin de suivre individuellement l’état clinique des animaux (vomis, selles et urines). Pour compenser cet isolement de 24h, les animaux seront hébergés dans des box attenants avec contact olfactif et visuel. De plus, la température de la salle d’hébergement sera maintenue à 21± 2°C. Le suivi quotidien des animaux et les pesées hebdomadaires sont assurés par le personnel technique et animalier habilité et habitué à travailler avec ces animaux. Les animaux suivront également un programme de socialisation afin de réduire le stress engendré par les actes quotidiens. Tout acte douloureux ou fortement stressant sera réalisé sous sédation ou sous anesthésie (locale ou générale selon les besoins). La douleur sera prise en charge par l’administration de traitements analgésiques adaptés. En cas de perte de poids importante se rapprochant des 20%, les rations pourront être enrichies avec une solution de nutrition entérale hyperénergétique. Au cours de l’étude, une série d’examens sera effectuée afin de détecter les signes de douleur incluant : – Examens du comportement des animaux avec pesée au minimum hebdomadaire ; – Rayons-X avec ou sans agent de contraste (si indisponible échographie) ; – Examens sanguins afin de confirmer l’absence de carence et de signe d’infection.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le Porc est l’espèce animale la plus étudiée dans la littérature pour la chirurgie bariatrique. En effet, elle possède de grandes similarités avec les humains au niveau du système gastro-intestinal en termes de dimensions et de physiologie. Pour les porcs, le critère de sélection principal sera le poids (environ 60-80 kg) afin d’avoir des correspondances anatomiques similaires à celles observées en clinique. Cela correspondra à des animaux adolescents.