Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-31 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-428594)
30 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles sont infectées par le cytomégalovirus murin puis soumises à une série de tests comportementaux, reconnaissance d’objets, préférence à l’eau sucrée et enfouissement de billes, pour tester l’hypothèse que les cytokines d’une infection induisent un état proche de la dépression. Le porteur indique que les souris génétiquement immunodéficientes contrôlent moins bien l’infection et peuvent perdre du poids et présenter douleur, stress et baisse d’activité. Il présente le travail comme une « étude pilote » et affirme qu’un « système vivant et complet » rend l’usage d’animaux « indispensable », les applications pour les patients dépressifs restant hypothétiques.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le système immunitaire est requis pour la défense de l’hôte contre les agressions par différents types de pathogène (virus, bactéries, etc..). Les cellules dendritiques (DC) sont des acteurs clef du système immunitaire, en première ligne dans la reconnaissance des microbes. Lorsqu’elles détectent un pathogène, les DC produisent des molécules, dites cytokines, véhiculées dans tout le corps pour orchestrer l’activation de tous les autres acteurs du système immunitaire. Une production de cytokines dérégulée en temps et/ou en quantité peut avoir un rôle délétère, parfois fatal, sur l’individu infecté, comme observé récemment dans la Covid. Au cours des infections virales les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont la principale source de cytokines dites Interférons (IFN), ainsi que de nombreuses autres cytokines inflammatoires. Les IFN sont indispensables pour établir une immunité antivirale efficace. Cependant, lorsque les pDC sont absentes ou incapables à produire des IFN, on n’observe pas chez l’hôte une sensibilité accrue aux infections virales. Etant donné que la capacité des pDC à produire des IFN est retrouvée dans la majorité des vertébrés, il est possible que cette fonction ait été conservée pour d’autres raisons. Notre hypothèse est que les cytokines produites par les pDC promouvraient, au-delà des réponses immunes, un état de prostration et d’isolement. Ceci aurait été initialement sélectionné au cours de l’évolution afin d’éviter la transmission de l’infection aux autres individus de la même espèce et éloigner le malade, affaibli par l’infection, du risque d’attaque de prédateurs. Ce type de comportement ressemble aux états dépressifs. D’ailleurs, des hauts taux de cytokines inflammatoires ont été retrouvé chez les patients dépressifs. L’exemple plus flagrant est représenté par les patients souffrant de tumeur ou d’hépatite C qui, lorsque traités avec des IFN, développent des syndromes dépressifs très sévères. Afin de tester cette hypothèse nous souhaitons effectuer une étude pilote sur souris ayant ou pas des pDC ou incapables de produire des cytokines inflammatoires. Nous utiliserons le modèle d’infection systémique par le cytomégalovirus murin (MCMV), un pathogène naturel de la souris, afin d’induire la production de hauts taux de cytokines inflammatoires, en particulier les IFN. Nous évaluerons l’impact de cette infection sur le comportement des souris par une batterie de tests comportementaux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos travaux vont certainement contribuer à accroitre nos connaissances concernant les interactions entre systèmes immune et nerveux. Si notre hypothèse est correcte, il sera envisageable de cibler la production des cytokines, en particulier par les pDC, pour développer de nouvelles stratégies de thérapie pour les patients dépressifs. Ces nouvelles approches seront d’abord validées dans le modèle infectieux, ensuite elles pourront être étendues à d’autres contextes inflammatoires impliquant une activation de pDC, comme les maladies auto-immunes ou l’obésité.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les tests comportementaux ne représentent aucune source de douleur. Tous les tests sont effectués une seule fois. Les tests de localisation et de reconnaissance d’objets durent 20 minutes. Le test de préférence à l’eau sucrée dure 3 heures. Le test à enfouissement des billes dure 30 minutes. L’infection par MCMV est faite une seule fois en injectant par voie intrapéritonéale. L’infection dure entre 30 et 60 secondes maximum. Aucun prélèvement ou procédure chirurgicale sont prévus.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’infection par le MCMV est généralement bien tolerée par les souris immunocompetentes. Les souris pDC-less tolèrent également bien l’infection par le MCMV, alors que les souris Myd88KO, étant immunodéficientes, contrôlent moins bien l’infection et peuvent avoir une morbidité accrue par rapport aux paramètres suivants: perte de poids, douleur, stress, inactivité, mobilité et posture.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Mis à mort de tous les animaux car ils ne peuvent pas être utilisés pour d’autres expériences
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet nécessite la mesure de différents paramètres de la réponse immunitaire et comportementale au cours d’une infection virale in vivo. Ainsi, l’intégration d’un système vivant et complet est indispensable, donc l’utilisation des animaux vivants est nécessaire. Nous effectuerons nos études avec des souris car nous pouvons disposer de modèles mutants pour les cellules et/ou molécules en étude.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons 30 souris pour mener à bien cette étude pilote. Tous ces animaux seront sous fond génétique homogène pour nous permettre de réduire le nombre d’animaux utilisés en évitant au maximum les variabilités interindividuelles des animaux sous fonds génétiques mixtes. Nous avons une expérience de très longue durée dans le protocole d’infection, ce qui nous permet d’obtenir des résultats statistiquement significatifs avec 5 souris/génotype/traitement. Les résultats obtenus seront analysés à l’aide de tests statistiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris sont élevées dans des services de zootechnie exempts d’organisme pathogène spécifique (EOPS). EOPS). Pour limiter l’anxiété et l’impact environnemental, les souris seront hébergées en groupe de 2 à 5 individus dans des cages d’une superficie adequate, en conditions d’humidité, temperature et luminosité adaptées à leur physiologie. La nourriture et l’eau de boisson sont fournies ad libitum. Le change de la litière est réalisé 1 fois toutes les 2 semaines. Les animaux ont 1 semaine d’acclimatation avant que le protocole ne débute. Une surveillance journalière de routine de l’état des souris (toilettage, mobilité, poids, respiration) par les zootechniciens et l’expérimentateur permettra de détecter toute souffrance des animaux. Les animaux seront gardés tant que possible en groupes sociaux stables formés d’individus compatibles. Ils disposeront de matériel pour confectionner des nids et des dômes protecteurs. Pour les animaux affaiblis, l’accès à la nourriture et à l’eau sera favorisé. Les points limites ont été définis dans la procédure . Les animaux atteignant les points limites définis seront immédiatement euthanasiés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La physiopathologie de la souris est suffisamment proche de celle de l’homme pour que son étude nous permette d’accroître nos connaissances sur le fonctionnement du système immunitaire et nerveux des 2 espèces. Nous avons maintenant formellement établi ce point en ce qui concerne l’étude des sous-populations de cellules dendritiques. Par ailleurs, la taille, la rapidité du cycle de reproduction et la génétique de la souris en font le modèle le mieux approprié pour les études envisagées pour lesquelles des animaux génétiquement modifiés sont nécessaires. Nous utiliserons des souris adultes à un age de 8-14 semaines car le système immunitaire rejoint sa maturité entre 2 et 3 mois d’âge.