Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 12/10/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-452004)
35 lapins vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures classées en gravité légère à modérée, dont 30 individus en gravité modérée. Une partie, utilisée comme donneurs de tumeurs, est mise à mort deux semaines après l’implantation, l’autre reçoit ces tumeurs par chirurgie puis un traitement de chimiothérapie intrapéritonéale sous pression avant d’être tuée pour analyse. Le porteur signale des nausées, des douleurs abdominales et une croissance tumorale pouvant provoquer des troubles digestifs. Sur le remplacement, il affirme que les modèles in vitro ne reproduisent pas la réponse d’un « organisme entier » et retient le lapin pour sa taille, qui permet d’utiliser le même matériel que chez les patients.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La chimiothérapie intrapéritonéale pressurisée (PIPAC) est une thérapie anticancéreuse relativement nouvelle utilisée pour traiter les carcinoses du péritoine d’origine intestinale, gastrique ou ovarienne. Elle consiste à vaporiser un agent anticancéreux sous forme d’aérosol directement dans l’abdomen lors d’une laparoscopie. Elle permet une distribution homogène des agents médicamenteux dans l’abdomen ainsi qu’une pénétration en profondeur au sein des métastases péritonéales. Elle autorise également une réduction des doses de chimiothérapie utilisées jusqu’à dix fois les doses conventionnelles, ce qui limite les effets indésirables généraux. Les dernières études cliniques montrent une réponse clinique chez 60-70% des patients en récidive de carcinose péritonéale et une amélioration de la qualité de vie. Aujourd’hui, les cliniciens et les chercheurs tentent d’améliorer encore l’efficacité et la sécurité du traitement par de nouvelles molécules adaptées à ce mode d’administration. Le projet consiste à développer et à traiter des tumeurs de la cavité péritonéale chez des lapins pour l’évaluation de la tolérance et de l’efficacité de différents régimes de PIPAC.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus du projet sont d’ordre scientifique et médical. Ces essais permettront de démontrer l’efficacité de nouveaux agents anticancéreux administrés par PIPAC sur un modèle animal pertinent avant les essais cliniques sur des patients qui ne sont pas pris en charge par la thérapie curative de nos jours.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux donneurs subissent une unique intervention sous anesthésie générale (ponction percutanée du muscle et injection) de 20 min environ. Deux semaines après ces animaux seront mis à mort pour prélèvement et la transplantation des animaux receveurs. Les animaux receveurs subissent une unique intervention chirurgicale de 30 min environ, ainsi qu’un contrôle à J6 par imagerie échographique sur animal vigile de 15 min environ. Les animaux seront ensuite transportés sur le deuxième site par un transporteur agréé.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les effets indésirables rapportés de la PIPAC sont rares et de grade modéré : nausées, douleurs abdominales dans les jours suivant la procédure. Il est possible que la croissance des tumeurs péritonéales engendre des effets indésirables sur les animaux, notamment digestifs
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux donneurs sont mis à mort pour transplantation aux animaux receveurs. Les animaux receveurs sont gardés en vie et transportés sur le site du second établissement utilisateur où aura lieu une procédure de traitement. A l’issue de ce traitement, les animaux seront mis à mort pour des prélèvements et pour déterminer la réponse histologique et pour le dosage du médicament.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet expérimental utilisant au total 35 lapins répond aux exigences des 3R, en particulier « remplacer » : les modèles in vitro ne permettent pas de modéliser la complexité de la réponse histologique d’un organisme entier face à l’administration de thérapeutiques. Ils sont aussi insuffisants pour envisager des essais cliniques chez l’Homme. Le modèle lapin de carcinose péritonéale présenté permet de mimer le phénomène pathologique et la procédure de traitement utilisée chez l’Homme
2. Réduction
Le nombre d’individus par groupe d’étude permettra la réalisation de tests statistiques pour comparer les effets des traitements et déterminer si l’un apporte un bénéfice thérapeutique. Des études de faisabilité ont également été effectuées afin de diminuer le risque d’échec des procédures. Enfin on implante plusieurs tumeurs par animal pour diminuer le nombre d’animaux à utiliser.
3. Raffinement
L’ensemble des procédures sera réalisé sous anesthésie générale. Un protocole de suivi des animaux et de prise en charge de la douleur et des traitements analgésiques systématiques et symptomatiques sont mis en place. Des points-limites avec évaluation des paramètres de suivi sont utilisés afin de réduire au maximum la douleur animale. Une visite de minimum une fois par jour est effectuée pour évaluer ces paramètres. Les animaux sont hébergés et suivis dans des conditions qui respectent leur bien-être : température et hygrométrie de l’environnement contrôlés, espace suffisant, présence systématique d’enrichissement du milieu (bâtons de bois à ronger, jouets, plateformes) et alimentaire (foin, persil, carottes), nourriture et eau à volonté.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le projet nécessite 1) un animal de taille suffisante pour réaliser la procédure de chimiothérapie intrapéritonéale et 2) un modèle de tumeur cancéreuse La taille et l’anatomie du lapin permettent d’utiliser le même matériel que chez les patients pour la PIPAC, contrairement aux rongeurs qui sont trop petits. Cette taille est atteinte à partir de 4 mois, donc des animaux jeunes adultes seront utilisés. Il n’existe pas de modèle de tumeur reproductible chez le gros animal (cochon, mouton, chèvre). Le modèle tumoral utilisé présente l’avantage d’être reproductible, facilement implantable, à croissance rapide et transplantable dans de nombreux organes. Il est aujourd’hui largement utilisé pour l’évaluation des thérapies mini-invasives.