Validation d’implants neuronaux, neurophysiologie, comportement et neuroanatomie fonctionnelle cérébrale de la vocalisation chez le mini-porc

Cinq millions de personnes dans le monde ont un déficit sévère de la parole suite à des traumatismes, lésions vasculaires, ou des maladies neurodégénératives. L’objectif des interfaces cerveau-machine pour la parole (BCI parole), est de permettre à certaines personnes de communiquer à nouveau grâce au contrôle d’une synthèse vocal à partir de leur activité cérébrale enregistrée à l’aide d’implants cérébraux. Afin d’optimiser les BCIs parole, ce projet vise à comprendre la dynamique cérébrale de la production de vocalisations et à valider de nouveaux implants corticaux capables d’enregistrer et de stimuler de façon stable et précise l’activité cérébrale sur le long terme avant leur utilisation chez l’homme. Le premier objectif est l’étude des bases corticales de la vocalisation chez le miniporc. Les BCIs parole chez l’homme utilisent des algorithmes nécessitant l’identification de caractéristiques pertinentes des signaux cérébraux liés à la production vocale et des zones cérébrales impliquées. Des implants à haute densité couvrant de manière extensive le cortex permettront de préciser finement la dynamique spatio-temporelles corticale spécifique du contrôle volontaire de vocalisations chez le miniporc libre de ses mouvements et en interaction avec ses congénères. Ces données serviront de références pour le décodage de la parole chez l’homme. Des méthodes d’imagerie préciseront les voies anatomo-fonctionnelles impliquées. Le second objectif est de valider sur plusieurs mois la performance d’enregistrement/stimulation et la biocompatibilité de nouveaux implants cérébraux. Après validation in-vitro et chez le rat, des tests chez le miniporc viseront à déterminer leur performance et leur acceptabilité par le tissu cérébral dans une situation proche de l’homme. Contrairement au rat, le porc est très sensible aux infections, permettant de valider l’efficacité et la compatibilité des protocoles de stérilisation. De plus, la taille du cerveau permet de valider des dispositifs similaires à ceux qui seront utilisés chez l’humain. Enfin, les mouvements importants du cerveau de miniporc permettront de valider la stabilité des implants.

À court terme, cette étude servira à vérifier que les nouveaux types d’électrodes implantées dans le cerveau n’occasionnent pas de lésions ou d’effets indésirables, garantissant ainsi la sécurité et la tolérance des dispositifs implantés chez l’homme. Elle apportera également des connaissances nouvelles sur le cerveau du miniporc, dont la structure reste encore mal connue. Elle permettra enfin d’observer comment ces animaux communiquent et interagissent entre eux à travers leurs vocalisations et comportements sociaux. À long terme, ce projet de recherche s’inscrit dans un projet plus vaste destinés à développer des interfaces cerveau-machine pour redonner la capacité de communication à des personnes présentant un déficit sévère de la parole. Pour y parvenir, il est essentiel de mieux comprendre comment le cerveau produit la parole et d’identifier les zones précises impliquées dans ce processus. Cela permettra de savoir où placer les électrodes afin d’enregistrer les signaux électriques liés à la production de sons et de mots. Des premiers résultats préliminaires ont déjà montré que certaines régions du cerveau activées lors de vocalisations chez le miniporc sont similaires à celles activées lors de la production de la parole chez l’humain, ce qui rend le miniporc particulièrement intéressant comme modèle d’étude.

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : Avant la chirurgie, des séances d’imagerie IRM (environ 1 à 2h) et scanner (environ 30 minutes en plus du transport) seront réalisées sous anesthésie après injection. Pour le transport entre la zone d’hébergement (stabulation) et le service d’imagerie, les animaux seront anesthésiés par injection. La chirurgie d’implantation sera effectuée sous anesthésie gazeuse ou fixe. L’induction sera réalisée par 2 injections préalables d’anesthésiques, les animaux seront ensuite intubés ou maintenus au masque. Une perfusion sera également mise en place. Des traitements antalgiques et analgésiques seront administrés pendant la chirurgie ainsi qu’en période post-opératoire pendant une semaine. Après l’opération, si certains soins nécessitent une immobilité totale, des anesthésies de courte durée (2 heures) pourront être réalisées par injection. Les animaux subiront au maximum 10 anesthésies pour l’ensemble des procédures sur 24 mois. Des substances fluorescentes seront également injectées chez 4 mini-porcs. Pendant les anesthésie, des stimulations pourront être délivrées au niveau du cortex pour localiser les zones impliquées dans le contrôle des muscles impliqués lors des vocalisations.

Nuisances associées : – au transport : les animaux seront transportés dans des véhicules réglementaires pour les IRM et scanner. La durée de chaque transport n’excèdera pas 30 minutes. – à la chirurgie d’implantation : o hypothermie, douleurs si l’anesthésie et l’analgésie sont mal dosées pendant la chirurgie et les stimulations électriques o des douleurs, un inconfort du fait de la présence d’un capot sur leur tête, un risque d’infection au niveau de la zone d’implantation pendant quelques jours après la chirurgie. o l’isolement physique de l’animal durant environ 24h pourra également générer un stress après l’intervention chirurgicale – Au rejet ou un mauvais positionnement des implants

Nous ferons en sorte que le maximum d’animaux puisse bénéficier d’une adoption (notamment lorsqu’un animal sera utilisé seulement pour évaluer la performance et la longévité des implants et non leur biocompatibilité). En pratique nous estimons que cela concernera au maxium 25 animaux sur les 60 prévus dans l’étude. Avant adoption, les connecteurs des implants seront retirés, ainsi que la chambre de protection et le ciment de fixation. Il est possible que certaines parties des implants (zones des électrodes au contact du cortex) ne puissent pas être retirées sans mettre en danger la vie de l’animal ou nécessiter une chirurgie lourde. Dans ce cas, nous chercherons à faire adopter l’animal avec les résidus d’implants non retirés si ceux-ci ne risquent pas de mettre en danger sa santé, et ce une fois que la peau recouvrant le crâne aura cicatrisé (environ 3 semaines). En général les animaux seront adoptés à un âge allant de 12 à 24 mois. Une partie importante de l’étude concerne la biocompatibilité des implants. Afin d’étudier la structure du cerveau de cochons qui ont été implantés de façon chronique ainsi que le comportement des implants, ces animaux devront donc être mis à mort (soit 27 animaux). 8 animaux serviront à des études de stimulation électrique sous anesthésie. Ces animaux ne seront pas réveillés après la chirurgie.

Outre son alternative éthique aux Primates Non Humains, le modèle porcin est beaucoup plus pertinent que le rat pour plusieurs raisons 1) Le mini-porc produit un nombre important de vocalisations différentes de manière spontanée, ce qui permettra de faciliter l’étude des zones corticales de la vocalisation. Par ailleurs, le porc est un animal social permettant d’étudier ces activités lorsque plusieurs animaux interagissent. 2) Le mini-porc est pertinent pour évaluer la biocompatibilité des implants et leur capacité à enregistrer l’activité neuronale et la stimuler électriquement de manière stable sur le long terme. Le miniporc est plus pertinent que le modèle rat car son cerveau est plus grand permettant de valider des dispositifs semblables à ceux qui seront ensuite utilisés chez l’homme. Par ailleurs, le cerveau de miniporc produit des mouvements importants, sources principales de l’instabilité des signaux chez l’homme et des contraintes d’implantation. Enfin, il présente les mêmes contraintes en termes d’asepsie, de stérilité et de chirurgie que pour l’homme. La chirurgie sera effectuée préférentiellement sur des animaux âgés de 3 à 6 mois à cause de contraintes anatomiques empêchant une implantation à des stades plus tardifs.