Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-10-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-632840)
3 180 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance allant de léger à sévère. Elles reçoivent pendant dix semaines des injections d’un composé toxique pour le foie, puis un empoisonnement à l’acétaminophène associé à une inflammation, pour développer un modèle de défaillance hépatique aiguë et y tester des médicaments. Le porteur indique s’attendre à des animaux « en état de choc et de détresse cardio-respiratoire », certains devant être mis à mort par anticipation. Il revendique de reproduire une gravité « sévère » tout en maintenant les animaux dans un état jugé acceptable, et affirme qu’aucune expérience in vitro ne peut remplacer cette évaluation.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Développer un modèle pertinent pour tester des médicaments destinés aux soins des patients lors de décompensation aigue de la cirrhose du foie, ce besoin clinique n’est pas satisfait aujourd’hui. Le malade chronique du foie (origine alcoolique ou non, virale ou médicamenteuse) peut sous l’effet d’un agent déclenchant décompenser, le fragile équilibre qui préservait une fonction à ses organes majeurs est rompu. Une cascade d’événements tels que septicémie, ou défaillance multiviscérale peut entrainer la mort. Un modèle expérimental qui imite l’évolution de la décompensation cirrhotique est crucial pour la découverte de traitements pour ces patients. L’installation et évolution de cette maladie sont lente chez l’homme, elles résultent d’une agression et d’un stress continu des cellules hépatiques, auquel vient subitement s’ajouter un événement aigu qui précite la décompensation. La modèle CALPS reproduit chez la souris rapidement cet enchainement d’évènement, il associe une agression lente du foie par un agent toxique pour le foie, puis un stress oxydatif puissant et une inflammation massive. • C : CCl4 : le tetrachlorure de carbone est toxique pour le foie son métabolisme produit des radicaux libres, oxydants et toxiques pour les cellules du foie. • A : l’Acétaminophène (Doliprane) peut produire s’il est ingéré massivement un stress oxydatif violent qui peut engendrer la mort par empoisonnement. • LPS : le LipoPolySaccharide un constituant de la paroi de bactéries déclenche la réaction inflammatoire défense contre l’infection. L’administration régulière prolongée du CCl4 pendant 10 semaines produit l’altération de la fonction hépatique. L’empoisonnement à l’acétaminophène associé à une inflammation massive déclenche la défaillance aigue, et une rupture progressive des fonctions des organes (foie, reins, atteinte cardio-respiratoire, troubles de l’hémostase, et troubles centraux) qui se manifeste par des augmentations de biomarqueurs spécifiques (enzyme hépatiques, cytokines, ionogrammes, paramètres hématologiques), cela pouvant entrainer la mort. Ce modèle expérimental permettra d’évaluer l’efficacité de nouveaux médicaments par les dosages des biomarqueurs. C’est le défi que nous nous fixons.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors d’épisodes ACLF, il est nécessaire de prendre en charge les patients pour les défaillances multiples le plus précocement possible. Aujourd’hui on va adresser les traitements qui vont agir sur la pression portale, l’infection, l’hémorragie digestive ou le syndrome hépato-rénal à l’aide de corticoïdes par exemple de manière à préserver les chances d’éligibilité à la transplantation. Les solutions thérapeutiques que nous espérons proposer visent à agir simultanément sur les différentes voies qui sont à l’origine des défaillances multiples. (Infection, inflammation, immunité et métabolisme)
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Au cours des procédures expérimentales décrites dans ce dossier, nous ne procéderons qu’à 3 gestes techniques différents : 1/ l’injection par voie intrapéritonéale. Elle sera pratiquée 2 fois par semaine pendant la première phase de 10 semaines d’induction de la fibrose. Les volumes injectés seront de 2mL/kg dans un véhicule gras (huile) , soit 20 injections IP 2/ l’administration de composé par voie orale à l’aide de sonde d’intubation orogastrique. Leur durée n’excèdera pas 14 jours à raison d’un gavage quotidien de 10ml/Kg à l’aide d’un véhicule aqueurx et physiologique, soit 14 gavages. 3/ ou à la place de l’administration orale : l’injection par voie intrapéritonéale. Elle sera pratiquée 1 fois par jour pendant la phase de 14 jours max d’évaluation des composé à tester . Les volumes injectés seront de 10mL/kg dans un véhicule aqueux. Soit 14 injection IP 4/ le prélèvement sanguin intermédiaire ou terminal. Dans les 2 cas ils seront pratiqués sous anesthésie générale à l’isoflurane. Cahque animal ne subira qu’un seul prélèvement sanguin intermédiaire d’un volume maximal de 150µL de sang total. Le prélèvement terminal sera lui plus abondant (vol max) , mais l’animal ne sera pas réveillé avant se mise à mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ACLF représente un évènement grave chez un patient, sa survie est engagée. Le modèle d’étude développé chez la souris présente lors de l’induction de l’ACLF des signes clini ques d’inconfort manifestes. On s’attend à observer des animaux en état de choc et de détresse cardio-respiratoire, avec des épisodes de troubles de la régulation de la température corporelle. Les effets cités sont observés de manière plus ou moins prononcée, ces signes constituent les critères d’atteinte des points limites. Certains animaux atteindront des stades qui nécessiteront un point d’arrêt anticipé. Pour évaluer les effets de nos composés, nous nous fixons comme objectif de reproduire une gravité qui sera jugée sévère mais qui permette de maintenir des animaux dans un état acceptable du point de vue éthique et conservant toute pertinence scientifique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’évaluation histologique des organes majeurs (foie, reins et poumons) et une investigation approfondie des biomarqueurs plasmatiques circulants imposent la mise à mort des animaux
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Etant donné la complexité de l’évènement étudié qui produit le dysfonctionnement de plusieurs organes, il nous est impossible de remplacer cette expérimentation par des expériences in vitro. L’évaluation finale du potentiel thérapeutique des produits dans des modèles animaux reste nécessaire. L’administration des composés dans le contexte d’un animal vivant permet d’évaluer la réelle efficacité des composés dans un système biologique complexe et « global».
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une première phase de sélection des meilleurs composés est effectuée sur des modèles acellulaires ou cellulaires simples et complexes de type organoïdes, ce qui permet d’ajouter un filtre pour n’engager des études in vivo qu’avec les produits les plus pertinents et prometteurs.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ACLF qui par définition est chez l’homme une pathologie qui entraine le décès à 28 jours de 20 à 70% des patients hospitalisés. Le modèle d’étude expérimental est lui aussi sévère, la précipitation de la décompensation est subite, nous avons établi des grilles de scoring et une surveillance accrue des animaux de manière à ne pas conserver un animal qui aurait atteint les points d’arrêt anticipés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Sur la base de la littérature scientifique, aucun modèle invertébré ne permet à ce jour dans le cadre de la cirrhose du foie de valider l’efficacité d’une nouvelle molécule dans le traitement de cette pathologie ou celles qui lui sont associées. Le génome des rongeurs et celui de l’homme ont 90% d’homologie, cela en fait un modèle de choix dans les études pharmacologiques. Le choix de l’espèce souris a été fait en se basant sur la littérature scientifique et sur nos connaissances des caractéristiques des molécules à tester. Les animaux seront des jeunes adultes matures qui seront immunocompétents