Mise au point d’un traitement de l’obésité nouvelle génération: le nanocatalyseur biogénique.

L’obésité est une pandémie mondiale. En 2019, un indice de masse corporelle supérieur à la norme a causé 5 millions de décès. Ceci suggère un besoin urgent de nouveaux traitements. Le brunissement du tissu adipeux blanc est une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour lutter contre l’obésité. En effet, pour mieux combattre le froid, les cellules adipeuses brunes produisent des protéines transformant l’énergie graisseuse en chaleur et brûle ainsi les calories stockées. Chez l’homme, le tissu adipeux est constitué à 95% de graisse blanche et 5 % de graisse brune. Il a été montré que l’activation spécifique de certaines protéines du tissu adipeux blanc permet sa transformation en tissu adipeux brun et ainsi l’élimination des calories excédentaires sous forme de chaleur. Plusieurs molécules agissant sur la voie de signalisation intracellulaire des récepteurs régulant la fonction des adipocytes pour augmenter le métabolisme oxydatif, ont déjà été développées mais elles ont toutes montré des effets secondaires délétères Dans ce projet, nous avons développé un nanocatalyseur induisant la transformation des cellules adipeuses blanches en tissu adipeux brun. Les études préalables que nous avons faites in vitro ont montré qu’il induit un renouvellement important des adipocytes, et reste non toxique pour ces cellules. Pour tester son effet in vivo, nous voulons cibler le tissu adipeux blanc de souris obèses par injection du nanocatalyseur dans les coussinets adipeux abdominaux. La présence d’acides gras sera contrôlée dans le sang, l’urine et les féces avant l’injection puis 15 et 30 jours après l’injection. La pesée des souris sera réalisée quotidiennement ainsi que le contrôle de la prise de nourriture et d’eau. L’étude sera réalisée sur 2 modèles de souris obèses : des souris nourries avec un régime riche en lipides et des souris génétiquement obèses. La 1ère étape est un test unique fait sur un petit nombre d’animaux afin de vérifier l’innocuité du catalyseur et de déterminer la dose optimale à utiliser. La 2ème étape permettra de tester 4 structures de nanocatalyseur différant de quelques acides aminés et de déterminer celle qui est la plus efficace et la plus fonctionnelle. Un replicat unique du protocole utilisant la structure du nanocatalyseur la plus efficace sera ensuite réalisé pour asseoir la robustesse statistique des résultats en vue de les publier.

Ce projet s’inscrit dans le cadre du développement d’un composé anti-obésité visant l’humain. Ce nanocatalyseur multifonctionnel qui comprend de l’hème et des acides aminés, ouvre sans conteste des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le traitement de l’obésité et plus largement pour traiter les maladies cardiovasculaires. C’est un traitement révolutionnaire ayant une application à visée humaine personnalisée là où les traitements médicaux traditionnels ont leurs limites. L’étude décrite dans ce projet constitue la première étape testant la fonctionnalité in vivo chez la souris de ce nanocatalyseur transformant les cellules adipeuses blanches en tissu adipeux brun après tout un travail de mise au point préalable in silico et sur culture cellulaire in vitro. C’est une étape clé dans la réalisation de ce nouveau traitement contre l’obésité. Le nombre d’animaux utilisé pour chaque étude est minimisé, l’étude exploratoire déterminera la concentration de nanocatalyseur optimale et l’étude confirmatoire, la structure la plus fonctionnelle et efficace.

Au cours du projet, les animaux recevront une injection unique de biocatalyseur lors de l’étape 1 et deux injections à un mois d’intervalle lors de l’étape 2. Liste des interventions faites sous anesthésie gazeuse : -l’injection du nanocatalyseur dans les coussinets graisseux de la souris d’une durée de 20 secondes. -l’exposition de l’abdomen des animaux à une source de lumière infrarouge commerciale (à usage médical) pendant un maximum de 10 minutes juste après l’injection du nanocatalyseur. -les prélèvements sanguins d’une durée de 1 min chacun. Liste des interventions faites sur animal vigile : -La récupération de selles et d’urine après avoir mis les animaux en cage à métabolisme pendant 30 min. En cage à métabolisme, les souris ont un accès libre à la nourriture et à la boisson. – Le test de tolérance au froid (4°C) d’une durée de 2h, nous utiliserons une caméra infrarouge avancée pour surveiller sans contact et en permanence la température cutanée des souris. Les souris dont la température cutanée aura baissé de plus de 1°C par rapport au début de l’expérimentation seront remises à température ambiante et réchauffée sous une lampe infra rouge médicale.

L’injection du nanocatalyseur dans les coussinets adipeux de la souris peut engendrer une légère douleur, ainsi que l’exposition consécutive de l’abdomen des animaux à une source de lumière IR (à usage médical) pendant 10 minutes. Le prélèvement sanguin peut également être douloureux. Bien que peu probable, la toxicité potentielle du nanocatalyseur est aussi à envisager dans les effets indésirables attendus sur les animaux particulièrement lors de la 1ère étape du projet. L’état d’obésité obtenu chez les groupes de souris ayant une alimentation enrichie en lipides ainsi que l’état d’obésité avéré des groupes de souris obèses génétiquement est à prendre en compte dans les nuisances potentielles attendues sur les animaux même si des mesures de suivi, de soins et de conditions d’hébergement seront prises en conséquence. Avec l’âge et la prise de poids, ces animaux seront en perte de mobilité. Ils seront susceptibles de développer des maladies métaboliques chroniques. L’exposition au froid est également à considérer.

Les animaux sont euthanasiés en fin de procédure car leur autopsie et les prélèvements de coeur, de foie et de rein de tissu adipeux blanc et brun sont nécessaires pour compléter notre étude. De plus, ce sont des animaux obèses qui ont des facteurs de comorbidité importants et ne peuvent être maintenus en vie.

Chez l’homme, l’obésité résulte de facteurs alimentaires, génétiques/épigénétiques et environnementaux. Elle est due à : 1) une alimentation trop riche, une activité physique faible 2)une prédisposition génétique : 8 gènes responsables d’obésité monogénique et 22 gènes de prédisposition à l’obésité ont été identifiés. Par conséquent, nous utiliserons, ici, les 2 modèles de souris développés spécifiquement pour les études sur l’obésité : -l’un reproduit les conditions humaines d’obésité alimentaire avec insulino-résistance : souris nourries avec un régime enrichi en lipides 60% pendant 30 jours. -le modèle génétiquement obèse est proche de l’obésité génétique humaine (mutation du gène codant pour la leptine également identifiée chez l’homme). Elles présentent une obésité morbide apparaissant 4 à 5 semaines après la naissance, s’accompagnant de troubles métaboliques. La prise en charge des animaux obèses est décrite dans les procédures. Ces animaux sont de jeunes adultes mâles de 25 grammes soit 35 à 42 jours environ. C’est à ce stade de développement que la courbe de croissance des souris s’infléchit et que les fonctions physiologiques de l’animal ont atteint leur maturité. Notre étude à visée humaine doit être réalisée sur souris adultes comme le sont la plupart des études précliniques de ce type en recherche fondamentale.