Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-07-27 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-679358)
1 710 souris, rats et macaques à longue queue vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère, la quasi-totalité tués (1 697), une dizaine de macaques réutilisés et trois proposés à l’adoption. Les animaux reçoivent des candidats médicaments immunomodulateurs au moins deux fois par mois et subissent des prélèvements sous anesthésie, dont moelle osseuse et liquide cérébrospinal, avec un risque de choc anaphylactique. La plupart sont tués pour une analyse anatomo-pathologique terminale des organes. Le porteur affirme qu’aucun modèle in vitro ne reproduit les interactions du système immunitaire d’un « organisme entier » et retient le primate pour sa proximité avec l’humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de sécurité préclinique chez l’animal de laboratoire font partie intégrante de la Recherche et Développement et ont pour but d’évaluer les potentiels effets indésirables des candidats médicaments avant leur administration à l’Homme. Ce projet a pour objectif d’affiner l’évaluation de ce risque, en déterminant quelles sont les voies impliquées dans les modulations du système immunitaire, déclenchées par certains candidats médicaments biologiques (anticorps, vaccins, cellules, gènes). Ces réactions immunitaires, impliquant les voies humorales ou cellulaires, sont par exemple l’hypersensibilité immédiate ou retardée, la tempête de cytokines. Leur complexité nécessite la mise en œuvre de modèles animaux mimant le processus complet le plus proche de l’Homme.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La détermination des voies impliquées dans les réactions immunitaires permettra de sélectionner les candidats médicaments les plus prometteurs et/ou d’arrêter précocement le développement de molécules ayant un profil toxicologique non acceptable au regard de l’indication thérapeutique. Ces données permettront d’encadrer de manière la plus optimale, les études animales réalisées en aval, afin d’éviter des réactions type choc anaphylactique. A plus long terme, cela pourra constituer si nécessaire les bases de gestion de ce risque lors des premières administrations à l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux vigiles seront concernés par l’administration de molécules (candidat médicament couplé ou non à une molécule de référence), par différentes voies (le plus souvent veineuse), au moins 2 fois au cours de l’étude sur une durée maximale d’1 mois. Des prélèvements, associés à une contrainte légère de quelques minutes, seront nécessaires pour évaluer différents paramètres (par exemple hématologie, biochimie, immunologie) ; leur fréquence et leur volume sont conformes aux recommandations éthiques en vigueur et sont réalisés sous anesthésie/analgésie (entre 15 et 30 minutes) quand ils sont invasifs (par exemple moëlle osseuse, liquide cérébrospinal). Des mesures comme par exemple, la température corporelle (avec puce électronique), le poids (2 fois par semaine) sont réalisées en fonction de l’objectif de l’étude. Plus rarement, les rats seront implantés avec un cathéter intra-veineux (une chirurgie réalisée le plus souvent chez le fournisseur) lorsqu’il y aura besoin d’un accès vasculaire. Des tests comportementaux observation des animaux dans leur cage d’hébergement, en champs libre et en manipulation pourront-être réalisés 1 à 2 fois au cours de l’étude, leur durée est de 5 à 15 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets attendus correspondent à ceux de l’administration de molécules immunomodulatrices pouvant se traduire chez l’animal par exemple par une baisse d’activité, une modification du comportement de l’animal, une modification de la température corporelle, une baisse de la consommation alimentaire, une perte de poids. Dans certains cas, la survenue d’une réaction immunitaire rapide comme l’hypersensibilité de type I pourra entrainer un choc anaphylactique. Par ailleurs, les prélèvements et examens nécessaires au cours des études peuvent entraîner des nuisances type stress de courte durée (ex : contention, prélèvements sanguins, isolement de l’animal de quelques heures pour le recueil d’urine).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce type d’étude nécessite le plus souvent une analyse anatomo-pathologique terminale pour évaluer les atteintes sur les organes et tissus. C’est seulement lorsque les objectifs de l’étude ne nécessitent pas cette analyse et que les atteintes/lésions sont réversibles que certains primates pourront être ré-utilisés après approbation du vétérinaire. L’estimation de ce nombre est d’environ 30%. Certains de ces primates pourront être proposés à l’adoption via des associations et des structures d’accueil spécifiques et en accord avec les autorités compétentes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’inscrit dans une démarche globale qui intègre revue bibliographique, modélisation in silico, tests in vitro (cellulaires par exemple). Le recours à l’animal de laboratoire reste nécessaire car il n’existe aujourd’hui aucun modèle in vitro mimant les interactions cellulaires complexes du système immunitaire d’un organisme entier (coopération précise entre divers types cellulaires, contacts de cellule à cellule par l’intermédiaire de récepteurs présents à leur surface et échange de messages moléculaires) et les effets possibles d’un candidat médicament sur celui-ci.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux par groupe et le nombre de groupes sont définis sur des bases scientifiques (bibliographie et données historiques) et/ou avec l’apport des biostatistiques afin d’avoir un effectif minimum mais statistiquement exploitable pour pouvoir interpréter les différents effets. Les tests statistiques utilisés sont dépendants des paramètres étudiés. De plus, lorsque les objectifs d’étude le permettent et en accord avec le vétérinaire, certains animaux peuvent être réutilisés, ce qui participe à diminuer le nombre total d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet fait l’objet d’une démarche qualité rigoureuse avec la réalisation des études par du personnel formé et compétent, le respect des impératifs éthiques tels que les modalités d’administration et de prélèvements réalisés sous anesthésie-analgésie pour les plus invasifs, l’hébergement et l’enrichissement du milieu spécifique. Les effets indésirables potentiellement associés au statut immunitaire des animaux (cas des rongeurs immunodéficients par modification génétique) sont contrés par l’hébergement en environnement protégé. La contrainte des prélèvements et administrations sous contention est minimisée par la mise en place d’habituations et training avec distribution systématique de récompenses alimentaires (renforcement positif). L’état clinique des animaux est surveillé au moins quotidiennement, des pesées ou autres mesures (températures, examens sanguins, etc.) sont réalisées régulièrement afin d’anticiper au maximum l’apparition de toute douleur et de mettre en place des mesures spécifiques (arrêt anticipé de l’étude, mise en place de soins de support ou analgésie) par le responsable d’étude en concertation avec le vétérinaire en application des points limites stricts et spécifiques du projet.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de mettre en évidence un lien entre la toxicité observée et les modulations immunitaires provoquées par certains candidats médicaments, les espèces pertinentes sont les souris et les rats, espèces rongeurs habituelles pour les études de toxicologie générale, ouvrant la possibilité de modification génétique d’intérêt (par exemple humanisation de certaines protéines ou immunodéficience), et les primates non humains, qui présentent la plus proche similitude physiologique avec l’Homme. Toutefois, les primates non humains seront utilisés de manière exceptionnelle et uniquement si aucune réponse pertinente ne peut être obtenue chez les rongeurs. Les animaux utilisés sont des animaux sevrés, juvéniles ou adultes pour évaluer de manière satisfaisante les modulations du système immunitaire.