Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-686612)
720 cobayes vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère, la plupart tués à l’issue, environ 5 % pouvant être réutilisés. Ils subissent une chirurgie de pose de cathéters ou de minipompe, un isolement d’une semaine, des prélèvements de sang répétés et un prélèvement terminal de liquide céphalo-rachidien, pour mesurer le devenir de candidats médicaments dans l’organisme. Le porteur reconnaît que les effets indésirables des produits ne sont pas prévisibles au départ du projet. Il présente le recours à un modèle en « corps entier » comme « indispensable », aucune méthode in vitro ne reproduisant selon lui la pharmacocinétique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet consiste à évaluer le profil pharmacocinétique de candidats médicaments chez le cobaye (vigile ou anesthésié), grâce à des prélèvements répétés dans le temps d’échantillons sanguins après administration des produits à tester ainsi qu’un prélèvement terminal de LCR (Liquide Cephalo-Rachidien). Le but est d’évaluer la concentration d’un produit ou de marqueurs biologiques dans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Certaines voies d’administration et de prélèvements nécessiteront une chirurgie préalable afin d’implanter le dispositif nécessaire à l’injection des produits à tester ou nécessaire à des prélèvements sanguins (cathéters ou minipompes).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices attendus du projet sont la découverte et la mise sur le marché de nouveaux médicaments présentant un minimum d’effets secondaires dans la pathologie humaine qui est ciblée par la/les substance(s) active(s) testée(s) dans ce projet. Ce projet permettra de générer des données scientifiques robustes chez l’animal pour pouvoir passer ultérieurement aux premières administrations chez l’Homme, étape indispensable dans le processus de développement et de mise sur le marché de nouvelles molécules. Pour l’animal, les bénéfices attendus sont principalement une amélioration des connaissances scientifiques pour l’espèce utilisée (cobaye) grâce au développement de méthodes de raffinement de plus en plus adaptées et à la sélection de l’espèce la plus adéquate pour répondre aux objectifs scientifiques attendus.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chirurgie d’implantation de cathéters et/ou minipompe (pour prélèvements et/ou administration). Cette chirurgie durera environ 20-45min. Isolement des animaux pour récupération post-chirurgicale (durée maximale de 1 semaine post-chirurgie). Manipulation des animaux pour administration anesthésiques, analgésiques et du produit à tester (durée inférieure à 3 minutes). Prélèvements sanguins répétés sur animal anesthésié ou conscient (durée entre 1 et 4 minutes). Prélèvement sanguin terminal et prélèvement de liquide céphalo-rachidien sous anesthésie (durée entre 4 et 6 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets potentiellement indésirables du/des produits ne sont pas prévisibles à l’initiation du projet. Ils font donc l’objet d’échanges avec les responsables Bien-Être Animal pour adapter les outils d’observation des animaux afin de mettre en place des traitements de potentiels signes cliniques. La manipulation des animaux vigiles pour induire l’anesthésie, l’analgésie et administrer le produit peuvent engendrer un stress mineur à l’animal. La chirurgie d’implantation peut induire des douleurs post-chirurgicales qui seront réduites au maximum grâce à une anesthésie, analgésie et un protocole de soins postopératoire (sauf cas d’intéraction avérée entre les analgésiques et le produits à tester). Post-chirurgie, les animaux pourront être isolés : 1 semaine maximum post-chirurgie. Cet isolement engendra un stress de durée moyenne et d’intensité modérée. Les cobayes de ce projet pourront subir un stress lié à la privation de nourriture et à l’isolement en cage de mise à jeun. Ils pourront aussi subir un stress lié à une douleur équivalente à la piqûre d’une aiguille ou une contrainte légère liée à l’administration per os lors de l’administration du produit ainsi qu’une douleur équivalente à la piqûre d’une aiguille lors des prélèvements sanguins.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux implantés avec des cathéters ou avec une mini-pompe seront mis à mort. Ce sera également le cas pour les animaux avec prélèvements terminaux (liquide cephalo-rachidien et prélèvements sanguins). Les animaux non-implantés (cathéters et/ou mini-pompe) ou les animaux n’ayant pas subi de prélèvements terminaux pourront être réutilisés (environ 5% des études). Leur réutilisation sera possible si la gravité réelle a été de contrainte légère ou modérée et si les volumes sanguins prélevés et la période de récupération sont respectés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez le cobaye afin d’étudier la pharmacocinétique d’un candidat médicament. La pharmacocinétique consiste à suivre le devenir d’un produit dans un organisme (le plus souvent, concentration du produit dans le sang). Le candidat-médicaments dans un organisme (de son entrée à sa sortie) est soumis à différentes voies d’absorption puis dégradation pour enfin être éliminé (dégradation hépatique, rénale, etc…). Ainsi, le recours à l’animal est à l’heure actuelle indispensable car il est nécessaire d’utiliser un modèle en « corps entier ». En effet, aucune modélisation in silico ou analyse in vitro ne peut reproduire la complexité de la pharmacocinétique d’un composé chez le mammifère (absorption, dégradation, élimination).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe, 8 animaux, est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses pharmacocinétiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • la mise au point de procédures rigoureuses, • la formation du personnel, • un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, • le recours à des procédures les moins invasives possibles, • Le suivi d’éventuel signes cliniques, • La détermination des points limites, • Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire, • Un protocole analgésique adapté pour la chirurgie et la période postopératoire et un suivi post-opératoire de l’état de santé des animaux avec des soins et un enrichissement adaptés afin de permettre une bonne récupération des animaux, • La réduction du volume sanguin prélevé grâce à l’amélioration de la sensibilité des méthodes d’analyse, • La familiarisation des animaux aux procédures expérimentales.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les cobayes font parties des espèces animales les plus pertinentes et les plus couramment utilisées pour les modèles animaux de la recherche biomédicale dont les études de pharmacocinétique permettant d’étudier le devenir d’un candidat-médicament au cours de son développement préclinique. Les cobayes sont également pertinents lors des études de médecine comparative. D’une part, ce sont des animaux de petite taille, facile d’entretien, avec un cycle de vie court et pour lesquels il existe une abondance de leurs ressources génétiques. D’autre part, le cobaye est particulièrement utilisé pour évaluer les effets d’un produit sur le système cardiovasculaire. En effet, le cobaye possède un profil proche de celui de l’Homme (notamment au niveau de ses cellules cardiaques). Ainsi, cette espèce est pertinente pour évaluer le profil pharmacocinétique de substances, en complément d’études cardio-vasculaires. Dans ce projet seulement des animaux adultes seront utilisés. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.