Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-735226)
168 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Immunodéprimées et porteuses d’une tumeur greffée, elles reçoivent des injections sous anesthésie, des prélèvements de sang et des séances d’imagerie, pour tester un composé associant anticorps et anticancéreux dit « théranostique ». Le porteur indique qu’une gêne liée à la tumeur, jusqu’à un début de nécrose, est possible. Il affirme qu’aucune méthode alternative, « même les plus complexes », ne remplace ce modèle animal, l’efficacité étant déjà validée in vitro.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Certains composés anticancéreux sont très toxiques et peu solubles : ils sont couplés à des anticorps, spécifiques des tumeurs, afin de faciliter leur accumulation principalement dans la tumeur. Ces composés appelés ADCs (antibody- drug conjugates) peuvent être marqués par un fluorophore afin de suivre en temps réel la substance active : ils deviennent alors des composés dits « théranostiques » (Possédant une activité thérapeutique et un marqueur de monitoring). Dans ce projet, nous souhaitons apporter la preuve de concept d’une nouvelle association anticorps-composé anticancéreux (ou ADC). Nous souhaitons tout d’abord étudier la pharmacocinétique et la distribution de nouveaux ADCs, puis en étudier l’efficacité anti-tumorale et la toxicité globale. Nous projetons de travailler avec un maximum de 4 ADCs différents.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Selon l’anticorps utilisé, plusieurs types de cancers peuvent être ciblés. Aujourd’hui nous démarrons le projet avec un anticorps ciblant les tumeurs du sein et de l’ovaire. Notre principal objectif est de valider la nouvelle construction chez l’animal car les essais sur cellules sont très favorables. Nous souhaitons obtenir un composé théranostique (thérapeutique et diagnostique), avec une forte activité anti-tumorale et une bonne tolérance générale. Il est crucial d’améliorer la thérapie antitumorale en général, et en particulier dans le cadre des cancers qui métastasent rapidement dans le cerveau comme les tumeurs du sein. Un agent théranostique permet en plus de son activité de valider le ciblage de l’ensemble des lésions.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à des préhensions, des anesthésies et des injections (sous cutanée (x1) et intraveineuse (maximum 3)) sous anesthésie gazeuse. 24 animaux seront soumis à 4 prélèvements de 50 uL de sang sous anesthésie gazeuse. Les imageries seront réalisées sous anesthésie gazeuse : elles durent quelques secondes. L’ensemble de ces gestes a une durée individuelle inférieure à 5 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’immunodéficience des souris pourrait être source de nuisance. Lors des anesthésies, préhensions, injections IV, du stress et/ou des douleurs légères pourraient survenir. Le composé en lui meme pourrait entrainer des nuisances : toutefois la dose choisie sera testée sur un nombre restreint d’animaux (1ere étude d’imagerie), ce qui devrait nous assurer de sa tolérance. Cette dose est, de plus, choisie par rapport à l’état de l’art qui utilise principalement ce dosage (voire des doses supérieures). Une gêne liée à la tumeur en sous cutané pourrait subvenir telle qu’un défaut de marche, ou un début de nécrose, ce qui sera pris en compte dans les points limites.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous sont anethésiés puis mis à mort en vue du prélèvement et de l’analyse des organes ex vivo.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’efficacité des composés est déjà validée in vitro sur des cellules qui expriment l’antigène reconnu par l’anticoprs et son inefficacité est démontrée lorsque les cellules n’expriment pas la cible. Pour aller plus proche de la clinique humaine, notre projet étant une investigation thérapeutique et impliquant la communication entre différents compartiments tissulaires (cellules tumorales, et microenvironnement tissulaire, système d’élimination de la souris), nous ne pouvons remplacer ce modèle animal par aucune méthode alternative actuelle, même les plus complexes.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La stratégie de réduction a été réalisée grâce aux études préliminaires in vitro. De plus, nous avons choisi de réaliser les expériences de cinétique sanguine et de biodistribution avec 3 animaux par groupe pour obtenir des résultats fiables et permettre une analyse statistique, tout en limitant le nombre d’animaux utilisé. Chaque composé sera testé individuellement afin de maitriser le nombre d’animaux à gérer; lorsqu’un composé sera validé comme « ADC théranostique pertinent », l’étude sera arrêtée ce qui pourrait réduire le nombre d’animaux utilisés. Afin d’employer au mieux les animaux, les protocoles présentés ont été optimisés afin d’obtenir le maximum d’informations sans augmenter la douleur infligée aux animaux. La collection d’échantillons post-mortem permettra notamment des études à postériori des organes.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des mesures de raffinement ont été prises afin de réduire la douleur, la souffrance et l’angoisse notamment en mettant en place des points limites (mesures de la taille tumorale, état général de l’animal, suivi du poids de l’animal). De plus, toutes les procédures possiblement traumatisantes sont effectuées sous anesthésie gazeuse, avec une gestion de la douleur adaptée à chaque situation. Un suivi quotidien des animaux sera effectué. L’utilisation d’analgésique sera réalisée si nécessaire et suivant les procédures décrites dans ce projet afin de réduire la douleur, la souffrance et l’angoisse de l’animal. Les animaux sont hébergés par groupe, dans des cages qui comportent des objets permettant de se cacher et de faire des abris (tunels, coton etc). L’ensemble des personnels qui manipulent les animaux ont été formés au respect et au bien être des animaux, ou sont sous surveillance de personnes qui ont été formées. Les souris immunodéprimées étant fragiles, elles sont maintenues dans un environnement protégé (portoir ventilé).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris permettent le développement de modèles tumoraux humains sans phénomène de rejet. Les méthodes utilisées pour induire une tumeur sont rapides et reproductibles et la bonne connaissance de ce modèle de pathologie chez la souris fait que les limites éthiques de ce type d’expérimentation sont bien connues. Souris de 5 semaines. Ce stade de développement permet d’avoir des souris adultes avec une prise tumorale optimale, avant le pic de production de leucocytes NK natural killer à l’âge de 8 semaines.