Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 10/08/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-754666)
Greffées par laparoscopie pour 48 d’entre elles, puis suivies en imagerie chaque semaine et prélevées de sang toutes les deux semaines, 525 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance légers, modérés et sévères, toutes tuées à l’issue pour prélever estomac, foie et poumons. De la troisième à la huitième semaine, huit souris sont tuées chaque semaine pour observer la croissance des tumeurs, et 270 autres reçoivent une greffe puis des gavages ou des injections aux posologies comparées. L’objet immédiat est de vérifier qu’un anticorps déjà actif in vitro atteint la tumeur de l’estomac et les métastases. Le porteur décrit une douleur post-chirurgicale observable pendant 48 heures et qualifie les autres gestes de « léger stress », tout en annonçant pour les patients une « révolution » et une « amélioration sans précédent » de leur qualité de vie.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Dans le monde, il y a environ 1 million de nouveau cas de cancer de l’estomac chaque année. Cela place ce cancer au 5ème rang des cancers les plus fréquents au niveau mondial. En France, on estime à environ 7000 nouveaux cas par an avec un taux de survie à 5 ans de 30% environ. Les traitements actuels sont le plus souvent la chirurgie, les chimiothérapies et les immunothérapies ciblant des caractéristiques non spécifiques des cellules cancéreuses. Ces traitements entraînent de forts effets secondaires impactant fortement la vie quotidienne des patients. Nous avons mis au point un nouveau médicament qui cible directement un marqueur de surface des cellules cancéreuses et dont l’efficacité a été prouvée in-vitro. Nous voulons apporter la preuve qu’il est aussi efficace in vivo dans une situation où la cellule cancéreuse a le même environnement tissulaire que chez l’Homme. Une 1ère étude pré-clinique non-réglementaire a été menée avec succès, nous permettant aujourd’hui de continuer notre développement en ciblant le cancer de l’estomac avant de mener les études précliniques réglementaires.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Nous développons une nouvelle thérapeutique qui montre des résultats prometteurs dans la réduction des tumeurs locales. L’efficacité du médicament est l’élément critique pour l’adoption d’un nouveau médicament, mais la voie d’administration l’est tout autant : en prenant le produit par voie orale, le patient redevient acteur de son long parcours de soins et il n’a plus besoin de se déplacer à l’hôpital pour poursuivre son traitement. L’impact sur l’amélioration de la qualité de vie du patient sera considérable, lorsque le médicament sera approuvé et utilisé. Maintenir les patients à domicile en leur permettant de poursuivre leur traitement à distance améliore considérablement l’accès aux soins pour les patients vivant dans des zones rurales dépourvues d’infrastructures médicales importantes (Hôpitaux universitaires, centres de recherche contre le cancer de pointe, centres d’investigation clinique pour les essais cliniques). De plus, les traitements contre le cancer sont généralement extrêmement toxiques, constituant un challenge pour les médecins prescripteurs qui doivent trouver le meilleur équilibre entre bénéfice thérapeutique et tolérance pour le patient. Les effets secondaires nombreux et variés selon les conditions physiologiques du patient rendent le parcours de soins du patient extrêmement difficile à vivre. A cela s’ajoute la lourdeur d’un traitement qui nécessite une administration régulière à l’hôpital (parfois chaque semaine), souvent pendant de longues heures (4 à 6 heures) voire des jours, par perfusion sous contrôle médical. Pour le bien-être du patient, l’administration orale d’un traitement anticancéreux représentera une révolution et une amélioration sans précédent de sa qualité de vie. Enfin, notre démarche s’inscrit dans le contexte du traitement d’indications orphelines telles que les lésions précancéreuses de la muqueuse buccale, qui laissent, par définition, les patients sans aucune chance de traitement.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Tous les animaux vont avoir un prélèvement de tissus au niveau de la queue sous anesthésie gazeuse ce qui va entrainer un léger stress de quelques minutes. Elles seront bouclées lors de cette anesthésie. 48 animaux vont avoir une laparoscopie pour la greffe orthotopique. Parmi, ces animaux Chaque semaine, ils seront suivis en imagerie. Ils auront également un prélèvement de sang toutes les 2 semaines. Dès la 3ème semaine et jusqu’à la 8ème, 8 animaux seront euthanasiés par semaine pour observer la croissance cellulaire. Pour les tests d’efficacité du médicament, 270 animaux recevront une greffe. Pour chaque groupe, différentes posologies de traitements par gavage et/ou injections seront administrées. Le suivi sera réalisé en imagerie et par observation quotidienne de l’état général des animaux en accord avec une grille de score et le bien-être animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’injection en intra-péritonéale du réactif pour la bioluminescence permettant l’analyse par imagerie de l’animal vont entrainer au réveil de l’animal un léger stress. Les gestes de chirurgie entrainent au réveil des animaux de l’inconfort et du stress malgré la prise en charge de la douleur avec l’analgésie et des anti-inflammatoire. Cette douleur résultante peut être observée pendant 48h. Les traitements par intra-veineuse ou par injection péritonéale n’entraineront pas de douleur supérieure à celle d’une piqure d’aiguille avec un léger stress de courte durée sur les animaux sur la durée de la contention. Les traitements lors des gavages entraineront un léger stress de courte durée lors de la contention.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Après le traitement, chaque cohorte sera mise à mort à un temps donné afin de prélever les organes (estomac, foie, poumon…) pour observer la présence de tumeur au niveau de l’estomac et la présence de métastases dans les autres organes. En parallèle, des analyses permettront d’observer les populations immunitaires recrutées au niveau de la tumeur mais aussi des autres organes permettant de valider l’action des anticorps médicaments
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Des tests in vitro ont été au préalable effectués afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de notre traitement . La reconnaissance du marqueur tumoral, le recrutement et activation des cellules immunes par notre molécule, l’induction de la mort cellulaire tumorale sont validés de manière in-vitro. Cependant le recours à des techniques totalement in vitro ou sur organes isolés ne permettent pas de valider complètement l’efficacité de notre molécule. La complexité de l’environnement cellulaire de la tumeur et la voie d’administration sont primordials sur la biodistribution de notre molécule. En effet, les différents traitements testés ont besoin de l’environnement tumoral afin d’être efficaces car ils engendrent des mécanismes cellulaires (par exemple, le recrutement des cellules du système immunitaire muqueux ou le trafic sanguin et lymphatique). Enfin, ces techniques in vivo nous permettent de vérifier l’accessibilité de notre traitement à la tumeur tissulaire ou aux métastases à distance du site primaire tumoral et du site d’absorption de notre molécule).
2. Réduction
Afin de tester ces différentes conditions de manière fiable, il faut un nombre suffisant d’animaux afin d’obtenir des résultats robustes nous permettant de passer à des études pré-cliniques réglementaires puis cliniques chez l’Homme. La première procédure permettra de déterminer la vitesse de croissance et le temps d’essaimage de métastases d’une greffe tumorale orthotopique et de valider la technique de monitoring par imagerie en bioluminescence. Cette imagerie optique permet de réduire le nombre d’animaux utilisés puisque le suivi du développement tumoral se fait de manière longitudinale sur un même groupe d’animaux. La bioluminescence permet également d’anticiper l’apparition des tumeurs profondes non visibles autrement que par l’imagerie et d’inclure ce suivi dans la grille de score. Cet outil qu’est la bioluminescence nous permettra de sélectionner que les animaux ayant une taille de tumeur correspondant à notre besoin ainsi que de déterminer la présence ou non de métastases. Effectivement, lors de l’étude précédente, certains animaux présentaient une taille de tumeur plus importante que la moyenne du lot (dû à la variabilité expérimentale dans l’implantation tumorale) et ne pouvaient donc pas rentrer dans l’analyse. Cette procédure nous permettra de commencer les traitements à partir d’une certaine taille tumorale (correspondant à celle obtenus lors de l’apparition de métastases) et donc de limiter le nombre d’animaux dans la procédure tout en garantissant que ceux greffés et sélectionnés correspondent aux critères de l’étude et donc seront analysables à la fin de la procédure.
3. Raffinement
Afin de limiter le stress des animaux, une période minimale de 5 jours d’acclimations à la zone d’hébergement expérimentale sera effectuée. Ils seront également progressivement manipulés régulièrement lors du change et des surveillances afin de les habituer aux contentions et autres manipulations. Les procédures de chirurgie seront réalisées selon les dernières recommandations de l’afstal 20235 avec une anesthésie stable et contrôlée en isoflurane (3% induction puis maintien à 1,5%) avec prise en charge multimodale de l’analgésie avec buprénorphine, alpha2 agoniste et anesthésie locale. L’asepsie sera la plus importante possible. La gestion de l’analgésie post-opératoire sera stricte et suivie pour éviter toute douleur aux animaux. Un échange sera fait avec l’équipe de soigneur pour optimiser les soins en post-opératoire (éviter tout mouvement ou changement de cage aux animaux durant cette période, apport d’eau et nourriture gélifiée, augmentation des enrichissements de type nid pour conserver sa température). Tout au long des procédures de chirurgie et d’imagerie les animaux seront maintenus sur tapis chauffant à 37°C. Pour éviter toute sécheresse oculaire du gel ophtalmique de cyclosporine sera appliqué. L’apport de l’imagerie optique par bioluminescence dans le suivi du développement tumoral permet aussi de s’inscrire dans une démarche de raffinement puisque cet outil permet de réaliser un suivi de paramètres intrinsèques de manière très peu invasive pour les animaux. Durant toute la procédure, les animaux seront étroitement surveillés en applicant le suivis des points limites grâce à la grille de score mise en place pour ce projet.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
L’espèce a été choisie pour son temps de gestation court, de plus, cette espèce est utilisée à des fins scientifiques internationalement et possède un système immunitaire proche de celui de l’Homme. Les animaux utilisés auront entre 2 et 8 mois afin d’avoir un système immunitaire non défaillant.