Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 01/08/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-817597)
608 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Elles reçoivent deux injections de virus sous anesthésie puis des médicaments candidats par voie orale ou intrapéritonéale, avant le prélèvement de leur sang, de leur bile et de leur foie. Le projet teste des molécules censées éviter ou retarder la transplantation hépatique dans des maladies rares du foie de l’enfant. Le porteur affirme qu’il n’existe « pas de méthode alternative » pour tester in vivo l’efficacité de ces médicaments candidats.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif de ce projet est de valider à un stade préclinique l’efficacité de médicaments candidats à améliorer la condition d’animaux mimant des maladies hépatiques humaines rares et sévères appelées Cholestases Intrahépatiques Familiales Progressives de type 2 et 3 (PFIC2/3 en anglais). Les molécules candidates qui seront testées chez les animaux auront été sélectionnées au préalable sur la base de tests effectués sur des cultures cellulaires. Afin de mettre en évidence l’efficacité des molécules testées, la composition de la bile d’animaux traités avec ces molécules sera comparée à celle d’animaux contrôles non traités. Ainsi, la molécule la plus pertinente sera considérée comme un médicament candidat, alternative à la transplantation hépatique, procédure lourde et compliquée par le manque de greffons, requise pour la majorité des patients atteints de PFIC2/3.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La majorité des patients atteints de maladies hépatiques rares et sévères telles que les PFIC (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) ont besoin d’une transplantation hépatique avant l’âge adulte, du fait de la faible efficacité des traitements actuellement proposés. Ce projet est une étude préclinique qui vise à évaluer l’efficacité de médicaments candidats à améliorer les paramètres hépatiques d’animaux mimant ces pathologies humaines. Si l’efficacité de ces nouvelles molécules est confirmée, leur transfert vers le patient sera envisagé afin d’éviter, ou au moins de retarder, la transplantation hépatique pour ces malades.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les seules nuisances que les animaux devraient subire sont liées à des injections. Les souris subiront deux injections de virus à intervalle de 7 ou 14 jours sous anesthésie générale, chaque intervention (anesthésie + injection) ne devant pas dépasser une durée de 10 minutes. Les médicaments candidats seront administrées soit par voie orale (30 secondes maximum par animal), soit par injection intrapéritonéale après anesthésie locale (20 minutes maximum par intervention). L’administration des médicaments candidats se fera pendant trois jours avec au maximum deux traitements par jour. Suite à ces traitements, les animaux seront euthanasiés afin de prélever les échantillons biologiques.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’injection des particules virales et des molécules candidates ne devraient pas engendrer d’effets indésirables notables, sur la base de la littérature existante et de nos données obtenues au préalable dans nos modèles cellulaires. Suite à ces injections, les animaux seront suivis afin d’identifier une éventuelle détresse telle que la peur, le stress ou la douleur. Si de tels effets indésirables sont observés, une attention particulière sera apportée afin de limiter au mieux ces nuisances, comme par exemple en modifiant l’environnement et/ou l’enrichissement dont les animaux bénéficieront.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de la procédure. Dans ce projet, le recours à l’euthanasie est indispensable dans le but de prélever et d’étudier les fluides (sang, bile) et tissus (foie) impliqués dans les maladies que nous cherchons à traiter.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre de ce projet d’étude préclinique, il n’existe pas de méthode alternative pour remplacer l’expérimentation animale, notre objectif étant de tester in vivo l’efficacité de médicaments candidats.
2. Réduction
Le nombre d’animaux utilisés est le minimum requis pour obtenir des résultats statistiquement interprétables. Le nombre d’animaux a été évalué à 8 pour chaque groupe, sur la base de nos analyses statistiques préalables. ce qui permettra d’obtenir des résultats suffisamment fiables pour ne pas avoir à effectuer de nouvelles expériences. Par ailleurs, les conditions expérimentales testées ont été réduites au maximum afin d’utiliser le moins d’animaux possible sur l’ensemble de ce projet.
3. Raffinement
Les animaux seront anesthésiés pour les injections ainsi que pour la procédure finale (prélèvement et euthanasie). L’environnement sera enrichi, la nourriture et l’eau seront disponibles à volonté. Si l’animal atteint un niveau de souffrance important, il sera tout d’abord soulagé par l’administration d’un analgésique ; et si les symptômes persistent ou sont trop sévères, l’animal sera euthanasié. Les animaux seront examinés quotidiennement par du personnel qualifié. Les souris seront accueillies dans une animalerie au statut sanitaire strict et prises en charge par du personnel formé et qualifié.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
L’utilisation de modèles animaux, en particulier les souris, est très référencée dans la littérature scientifique pour la validation préclinique de médicaments candidats. Leur petite taille permet d’héberger un grand bombre d’animaux dans l’espace confiné d’une animalerie, permettant ainsi l’analyse de nombreuses conditions expérimentales tout en maintenant une importante puissance statistique. De plus, la littérature scientifique rapporte des approches similaires à ce projet dans le cadre de la thérapie génique (injection de virus), soulignant ainsi la pertinence du modèle choisi dans le cadre de notre projet. Les souris utilisées seront de jeunes adultes de 6 à 8 semaines pouvant supporter au mieux la procédure. Les souris seront euthanasiés au plus tard à l’âge de 12 semaines.