Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-09-04 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-837782)
Jusqu’à 25 injections intrapéritonéales par animal, et une prise de sang tous les quinze jours pendant huit semaines : 612 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées pour que leurs organes soient prélevés. Elles reçoivent du busulfan pour préparer leur moelle osseuse, une greffe de cellules de leucémie aiguë myéloïde issues de patients, puis des chimiothérapies. L’objectif déclaré est de vérifier chez la souris qu’un test de séquençage de l’ADN mitochondrial, le mitoscore, permet d’ajuster les combinaisons de médicaments patient par patient. Le choix s’est porté sur des souris NOD-SCID, immunodéprimées par construction pour que la greffe humaine prenne, et dont le porteur reconnaît le phénotype dommageable.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La leucémie aigüe myéloïde est une maladie du sang dont l’incidence augmente avec l’âge. Son pronostic est mauvais (environ 35 % de survie à 5 ans). Au diagnostic, une classification du pronostic est effectuée (classification ENL 2017). Cette classification permet de catégoriser le pronostic en 3 groupes (favorable, intermédiaire ou défavorable). Cette classification est complexe, coûteuse et également imparfaite. Une nouvelle classification a récemment été inventée : le mitoscore qui se base sur le séquençage de l’ADN mitochondrial. Ce test est moins couteux, plus rapide à mettre en œuvre et permet une meilleure stratification des groupes (notamment pour le groupe favorable). L’objectif du projet et de faire du mitoscore un compagnon pour la médecine de précision. Le test va mettre en avant des gènes mutés ce qui va permettre d’ajuster les combinaisons de drogues à utiliser en fonction de chaque patient. Dans un premier temps, plusieurs drogues seront testées in vitro sur des lignées cellulaires leucémiques de manière à déterminer une matrice de sensibilité en fonction du mitoscore. Dans un second temps, la matrice de sensibilité sera confirmée sur des cellules de patients atteints de LAM. C’est dans un troisième temps que nous confirmerons la stratégie sur un modèle in vivo. A la suite de ça, nous metterons au point une procédure d’imagerie non invasive pour le suivi de l’effet thérapeutique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bénéfice attendu de cette étude est de confirmer sur modèle animal que la classification mitoscore nous permet d’ajuster la combinaison de différentes chimiothérapies à chaque cas et ainsi augmenter la réponse au traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
injection intraveineuse sous anesthésie gazeuse (2 fois 5minutes) prélèvements de sang sur animaux vigiles (touts les 15 jours pendant 8 semaines, 5 minutes) injection intra péritionéale sur animaux vigiles (maximum 25 fois 1 minutes)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances attendues sur les animaux dans cette étude sont le phénotype dommageable des souris, les effets secondaires de l’injection de Busuflan (conditionement de la moelle osseuse pour la prise de greffe), les effets de la leucémie aigue myéloïde, les effets secondaires de la chimiothérapie de référence et les prises de sang pour le suivie de la maladie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux issus des procédures seront mis à mort, afin de prélever leurs organes pour des analyses anatomopathologiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
À partir des gènes identifiés pour le mitoscore, 6 molécules d’intérêt ont été identifiées. Par la suite, une matrice de sensibilité sur lignée cellulaire de cellules leucémiques sera établie in vitro pour toutes les molécules candidates. Cette matrice de sensibilité sera ensuite testée ex vivo sur cellules de patients atteints de leucémie aigüe myéloïdes. Grace à cela, seulement les 3 molécules les plus prometteuses seront sélectionnées pour l’étude in vivo. Les paramètres de toxicité et d’efficacité thérapeutique sont obtenus uniquement par l’emploi d’animaux. Ces études précliniques sont nécessaires avant de réaliser des essais cliniques chez l’homme. Il n’existe pas de modèle non biologique ou in vitro permettant de réaliser ces travaux sans perte d’information scientifique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des tests in vitro permettront de réduire le nombre de molécules et ne seront testés sur animal que les molécules ayant montré une efficacité au préalable. Concernant les tests sur animaux, nous nous efforcerons de faire en sorte que l’effectif utilisé soit minimal. Cela permettra ainsi de réduire le nombre d’animaux employés autant que possible tout en obtenant des informations scientifiques avec une validité statistique suffisante. Nous avons prévu un minimum de 30% de prise de greffe mais si ce chiffre est meilleur, nous diminuerons d’autant le nombre de souris dans ce projet. Par ailleurs, s’il s’avère que le taux de prise de greffe est inférieur à 30% le projet sera stoppé et nous réévaluerons notre étude. Dans la procédure expérimentale 2, si le véhicule des molécule candidate est le même pour toutes, nous ne ferons qu’une seule fois le groupe « chimio de référence + véhicule molécule candidate ». Ce qui nous permettrai de diminué au maximum de 72 le nombre de souris. Les groupes expérimentaux sont constitués de n = 12 individus afin de disposer d’une puissance statistique suffisante pour l’évaluation de l’effet du traitement.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les procédures expérimentales seront réalisées dans un établissement autorisé et en stricte conformité avec le comité local de protection des animaux, les lignes directrices de l’UE (directive 2010/63/UE) et le Comité national français (2010/63). Les animaux seront hébergés et surveillés dans des conditions répondant aux critères relatifs aux soins et à l’hébergement des animaux de l’Annexe II du 1er février 2013 de l’arrêté fixant les conditions d’agrément. La conception et l’application des procédures expérimentales, le soin et l’hébergement des animaux seront effectuées par du personnel compétent et formé. Les animaux seront hébergés en groupes sociaux, dans un environnement contrôlé dépourvu de pathogènes, enrichi avec des tunnels en carton et morceaux de papier pour y faire un nid. La nourriture et l’eau de boisson stérile sont fournies ad libitum. Les souris utilisées dans ce projet ont un phénotype dommageable, des mesures de compensatoires de raffinement ont donc été prises pour leur hébergement : les circuits sale/propres sont séparés, le box est en surpression, les cages sont stériles et jetables, la litière, les croquettes et l’enrichissent sont également stérilisés. L’application de critères d’arrêt et le suivi quotidien des animaux garantiront leur bienêtre, et nous permettront d’intervenir immédiatement de manière appropriée dès le moindre signe de souffrance (administration d’un analgésique si besoin). Toutes les injection IV et les imageries seront faites sous anesthésie gazeuse. Toute forme de nuisance ou effets indésirables des procédures expérimentales seront attentivement surveillées lors de l’observation des animaux. Ces effets indésirables sont listés parmi les points limites de chaque procédure. Nous utiliserons des souris immunodéprimées qui permettent l’étude de lignées cancéreuses humaines sans phénomène de rejet.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris immunodéprimées (NOD-SCID) permettrent la prise de la greffe et le développement de la leucémie aïgue myéloïde issue de patient. Souris NOD-SCID de 5 semaines. Ce stade de développement permet d’avoir des souris adultes, de taille et de poids suffisants pour être facilement manipulables.