Production d’un principe actif de médicament à usage humain (antirejet de greffes) à partir de sérum anti-thymocytaire de lapins

Ce projet consiste en la production du principe actif d’un produit biologique à usage thérapeutique dit « life saving ». Le médicament est un immunosuppresseur sélectif utilisé principalement pour prévenir ou traiter le rejet de greffe après une transplantation d’organe. Il s’inscrit dans un contexte de santé publique mondiale.

Le bénéfice de ce projet vise à produire le principe actif d’un médicament essentiel, distribué dans plus de 80 pays et reconnu comme un traitement vital pour de nombreux patients. Destiné à un usage hospitalier, ce médicament agit comme un immunosuppresseur sélectif, jouant un rôle clé dans la prévention et le traitement des rejets d’organes greffés, tant avant qu’après l’intervention chirurgicale. Le médicament est considéré comme un médicament « life saving », c’est-à-dire indispensable à la survie des patients greffés. Par ailleurs, ce médicament est également utilisé pour soigner l’aplasie médullaire. Classé parmi les médicaments critiques par l’Union européenne, il fait l’objet d’une obligation de stock minimal de quatre mois afin de garantir la continuité de l’approvisionnement et éviter toute rupture pour les patients.

Il s’agit d’injections intra-veineuse et sous-cutanée, de prélèvements sanguins au niveau de l’artère à l’oreille sur des animaux vigiles sur lesquels une contention est assurée pendant toute la durée du prélèvement. Les différentes étapes sont les suivantes : – Étapes d’immunisation : Chaque animal vigile va recevoir une injection d’une suspension immunisante en 2 fois. Une première injection en sous-cutanée pour une durée de 1 minute, puis une deuxième injection 14 jours plus tard en intra-veineuse sur une durée de 1 à 2 minutes. – Phase de prélèvements sanguins : Un premier prélèvement sanguin est réalisé au niveau de l’artère médiane de l’oreille sur animal vigile placé dans une boîte à contention pour une durée moyenne de 5 à 6 minutes. Une fois le prélèvement terminé, de la colle chirurgicale est appliquée au niveau du point de prélèvement pour assurer l’hémostase. Le deuxième prélèvement est à l’identique du premier (au niveau de l’artère médiane de l’oreille sur animal vigile pour une durée moyenne de 5 à 6 minutes avec application de colle chirurgicale pour assurer l’hémostase. – Prélèvement terminal : Après une injection sur animal vigile par voie intra-veineuse d’un produit anesthésique (la contention dure environ 1 minute pour effectuer cette opération), l’animal alors sous anesthésie générale est prélevé par voie intracardiaque jusqu’à la mort de l’animal. Cette étape de prélèvement terminal dure environ 10 minutes.

Le protocole de production prévoit plusieurs étapes successives chez les animaux ; à savoir, 2 étapes d’immunisation, 2 étapes de prélèvements sanguins et 1 dernière étape de prélèvement intracardiaque : 1 – Étapes d’immunisation : Les animaux vont recevoir deux injections pour stimuler le système immunitaire. Une première injection en sous-cutanée d’une suspension cellulaire, puis une deuxième administrée 14 jours plus tard en intra-veineuse. Ces injections se font dans un délai court et peuvent provoquer une légère douleur au point d’injection (liée à la pénétration de l’aiguille et à la pression exercée lors de l’injection). La douleur est généralement immédiate et de courte durée. Elle est minimisée par l’utilisation d’aiguilles adaptées à la taille de l’animal et par la réalisation des injections par du personnel formé. 2 – Phase de prélèvements sanguins : deux ponctions sanguines sont réalisées au niveau de l’artère médiane de l’oreille. La ponction entraîne une douleur légère et brève, liée à la piqûre de l’aiguille. Les animaux peuvent manifester des signes de stress lors de la contention et de la ponction. Ces réactions sont généralement limitées et ne persistent pas après la fin de la procédure. Un petit hématome peut survenir au point de ponction, mais il est généralement minime et se résorbe spontanément en quelques heures. 3 – Prélèvement terminal : Il est effectué par voie intracardiaque sous anesthésie générale. L’induction du produit anesthésique par voie intraveineuse peut provoquer une douleur légère et brève. Ces prélèvements sanguins peuvent induire une anémie (avec une durée comprise entre 2 et 6 jours). Une étude menée en interne en 2023, basée sur la mesure et le suivi du taux d’hématocrite, a permis de démontrer que cette anémie reste légère à modérée.

À l’issue de la procédure, l’ensemble des animaux seront mis à mort lors de la prise de sang terminale par voie intracardiaque sous anesthésie générale.

D’autres espèces animales pourraient être utilisées (exemples : cheval, chèvre…) mais le lapin est l’animal le plus approprié parce qu’il réunit à la fois faciliter d’élevage, facilité de maintien du statut sanitaire EOPS et facilité de prélèvement et d’atteinte du volume de sérum nécessaire. De plus, le lapin est l’espèce enregistrée par les Autorités de Santé Publique Internationales dans le dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché du médicament à fabriquer. On utilise exclusivement des animaux en bon état physique et bonne santé apparente pesant au minimum 2,8 kg et âgés de 14 semaines minimum au moment de la première immunisation. Il s’agit d’un âge optimal pour avoir un lapin suffisamment mâture immunologiquement et suffisamment gros pour supporter les prélèvements de sang.