Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 15/07/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-881816)
Privées du récepteur qui freine l’interleukine 1, ces souris développent d’elles-mêmes une arthrite à partir de huit à dix semaines, avec des articulations gonflées et une mobilité parfois atteinte. 2000 d’entre elles vont être utilisées dans ce projet d’élevage, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, le seul acte prévu étant un poinçon à l’oreille une fois par an. Le porteur écrit que les moyens de soulager leur douleur restent limités, les médicaments modifiant la perméabilité intestinale et donc l’arthrite elle-même, et ajoute que ses souris ne développent que très peu de signes généraux. Une partie entre dans des protocoles expérimentaux dès quatre semaines, avant l’apparition de la maladie, une autre reste en vie pour les accouplements, et le reste est tué dès l’apparition de signes de souffrance ou au plus tard à vingt-quatre semaines.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet vise à décrire la prise en charge des animaux d’une lignée de souris développant progressivement une arthrite inflammatoire. Ces souris sont un modèle d’inflammation articulaire qui est causée par un mélange de facteurs génétiques, environnementaux et liés aux microbes présents dans l’intestin. Normalement, le corps produit une molécule inhibant l’interleukine 1 qui va limiter l’inflammation. Mais chez ces souris, cette molécule est absente, ce qui entraîne une inflammation excessive qui va notamment toucher les articulations. De plus, des éléments comme certains additifs alimentaires ou les antibiotiques ou les bactéries situées dans l’intestin que l’on appelle microbiote intestinal peuvent aggraver cette inflammation. L’objectif de ce projet est de mieux comprendre comment élever et prendre en charge ces souris tout en minimisant leur possible souffrance, afin de mieux étudier l’arthrite inflammatoire et, à terme, aider à la recherche sur cette maladie chez l’homme qui représente 1 million de patients en France.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet va permettre à notre équipe et à nos partenaires d’avoir les souris nécessaires pour mener nos recherches sur l’arthrite inflammatoire. À long terme, ces souris aideront les chercheurs à mieux comprendre l’arthrite. Grâce à elles, on pourra trouver de nouvelles façons de traiter cette maladie et identifier des marqueurs pour mieux les diagnostiquer. Ces souris permettront aussi de tester de nouveaux médicaments anti-inflammatoires et d’évaluer leur efficacité par rapport aux traitements déjà disponibles pour les patients atteints d’arthrite.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Ce projet vise à gérer la production d’une lignée de souris qui peuvent développer des problèmes de santé à partir de 8 semaines. En particulier, ces souris pourront développer des signes d’inflammation des articulations (enflement des articulations, sensibilité articulaire comme les patients atteints d’arthrite). Ils ne subiront aucune intervention ni prélèvement pendant toute la durée de l’élevage, en dehors des poinçons à l’oreille une fois par an pour s’assurer de leurs capacités intrinsèques à générer de l’inflammation. Le prélèvement à l’oreille incluant la contention douce sera d’une durée environ de 10-15 secondes sur animaux vigiles.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les souris qui n’expriment pas le récepteur inhibant la molécule de l’inflammation interleukine 1 peuvent, pour certaines, développer spontanément une inflammation articulaire à partir de l’âge de 8-10 semaines. Il s’agit de symptômes comme une rougeur ou un gonflement des articulations. Lorsque l’atteinte est sévère, elle peut se manifester par un gonflement des pattes qui peut affecter la mobilité de la souris. Les procédures et les traitements sont bien connus et le nombre d’animaux a été restreint. Les points limites ont bien été définis. Néanmoins, selon nos observations antérieures, nos souris ne développent que très peu de signes généraux et leur mobilité est peu affectée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les souris générées dans ce projet seront soit intégrées dans un protocole expérimental dès l’âge de 4 semaines, soit gardées en vie pour la gestion des accouplements, soit euthanasiées lorsqu’elles présenteront des signes de souffrance ou lorsqu’elles n’auront plus donné de portées depuis 2 mois ou seront âgées de 24 semaines (souris trop âgées pour être utilisées en accouplement ou incluses dans un protocole de recherche).
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’utilisation d’animaux de laboratoire entiers est nécessaire car le projet étudie l’arthrite, qui est une maladie complexe multifactorielle faisant intervenir différents facteurs (le système immunitaire, les bactéries situées dans l’intestin que l’on appelle microbiote intestinal, le patrimoine génétique et l’environnement), différents organes et la présence d’une inflammation à la fois chronique locale (articulation) et systémique. Afin d’étudier l’intéraction entre l’environnement, le microbiote intestinal et le génome de l’hôte, l’utilisation de souris de laboratoire est appropriée. Enfin, actuellement, il est impossible de mimer ce dialogue complexe entre les différents compartiments et organes par l’utilisation de méthodes alternatives (modèles cellulaires).
2. Réduction
Nous adapterons nos élevages aux besoins de recherche de notre équipe. Nous connaissons bien cette lignée (comportement reproducteur, nombre et taille des portées), ce qui permet de gérer les élevages de façon raisonnée. Au total nous avons besoin d’environ 400 animaux par an. Etant donné que l’index de reproduction de cette lignée dans notre animalerie est de 4.9, cela représente 80 accouplements par an. En pratique, nous maintenons deux accouplements d’entretien tout au long du projet, ce qui permet de générer des animaux reproducteurs pour les besoins spécifiques des expériences. Nous amplifions alors notre lignée au besoin d’expériences particulières planifiées à l’avance et décrites dans une demande d’autorisation de projet distincte.
3. Raffinement
Les souris seront surveillées quotidiennement pendant cette phase d’élevage par du personnel compétent. L’apparition des signes d’arthrite sera évaluée 1 fois par semaine avec un suivi plus rapproché lors de la deuxième phase de l’arthrite. L’arthrite apparait vers l’âge de 8 semaines et sa durée est limitée dans le temps. L’évaluation des souris sera faite à l’aide d’un score composite, c’est-à-dire comprenant un score d’arthrite et un score de retentissement sur le comportement de la souris. Les mesures nécessaires à la prise en charge des souris avec arthrite seront adaptées en fonction de l’état des animaux (suivi des signes de mieux/mal être, mesures adaptées, euthanasie si le point limite est atteint). Les moyens de soulager la douleur seront limités à cause de l’impact des médicaments sur la perméabilité intestinale et l’arthrite. Cependant, un système d’évaluation clinique donnant lieu à des mesures adaptées comme la disponibilité de la nourriture directement dans la cage, la mise à disposition d’une solution de réhydratation gélifiée et une surveillance rapprochée a été mis en place. Si les points limites sont atteints, c’est-à-dire déshydratation, un score d’arthrite très important causant une immobilisation persistante de la souris, alors cela entraînera une euthanasie précoce. Ainsi, le protocole expérimental pourra être atténué voire suspendu en cas de souffrance des animaux. L’environnement des animaux sera enrichi afin de leur permettre d’avoir un comportement le plus naturel possible (cotons, maisons, cycle jour/nuit).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris sont souvent utilisées pour étudier l’arthrite, car elles permettent de mieux comprendre les liens entre l’alimentation, l’environnement, les microbes intestinaux et l’articulation elle même. Dans ce projet, nous utilisons une lignée de souris qui ne produit pas une protéine clé entrainant ainsi une inflammation articulaire ressemblant à une arthrite chez l’humain. Ce modèle génétique de la maladie n’existe que chez la souris. Les animaux seront mis en accouplement possiblement à partir de 5 semaines soit l’âge de maturité sexuelle. Les animaux générés rentreront ensuite dans les projets de recherche juste après le sevrage soit vers l’âge de 4 semaines, juste avant le développement spontané de l’arthrite.