Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-958845)
46 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Génétiquement modifiées pour développer des tumeurs coliques spontanées, elles reçoivent du tamoxifène puis un inhibiteur de kinases par gavage deux fois par semaine pendant un mois, avant mise à mort et prélèvement des intestins. Le porteur indique que les adénomes peuvent provoquer perte de poids, diarrhées, prolapsus et saignements rectaux, et vise à tester cet inhibiteur en prévention chez des familles à risque. Il affirme que la carcinogenèse spontanée reste le modèle le plus adapté et ne peut être reproduite in vitro.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La survenue d’un cancer est, en partie, le résultat d’un défaut du système immunitaire, due en particulier au potentiel des cellules cancéreuses à inhiber ces cellules. La caractérisation de ces mécanismes a permis le développement de différentes stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses telle l’immunothérapie. Le blocage des points de contrôle immunitaire est, de nos jours, l’immunothérapie la plus développée et la plus utilisée. Cependant, malgré des résultats concluants, cette immunothérapie n’est pas efficace chez tous les patients et ne peut être utilisée en prévention de l’apparition de la tumeur. Ainsi, la mise au point de nouvelles stratégies d’immunothérapies utilisant de petites molécules au moins aussi efficaces et utilisables de manière préventive, reste une nécessité. Il est maintenant bien documenté que les protéines kinases jouent un rôle dans le développement de la tumeur, d’où leur ciblage comme stratégie dans les traitements des cancers. Parmi ces inhibiteurs de kinase, le H89 induit une régression tumorale dans un modèle de cancer colique chez la souris. Cet effet antitumoral nécessite la présence d’un système immunitaire efficace. De manière très intéressante, nous avons pu montrer que l’injection préalable de H89 à la greffe des cellules tumorales chez la souris, inhibait la prise tumorale. Ce projet a pour but de mettre en évidence la capacité du H89 à prévenir le développement de tumeurs en utilisant cette fois-ci un modèle de souris génétiquement modifiées dans lesquelles se développe des tumeurs coliques spontanées.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats attendus dans ce projet sont un retard dans le développement des tumeurs coliques, voir une inhibition totale de l’apparition de ces tumeurs. Ce projet a pour but de montrer l’intérêt d’utiliser en prévention cet inhibiteur de kinases dans les familles porteuses de mutations les rendant susceptibles au développement de tumeurs coliques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux recevront des injections intrapéritonéales ou des gavages de tamoxifène pendant 5 jours puis recevront ou non le H89 par gavage 2 fois par semaine, pendant 1 mois.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la première procédure permettant de déterminer la dose et voie d’administration du tamoxifène, nous ne nous attendons pas à avoir d’effets indésirables. La voie ip à 1 mg est décrite dans la littérature comme n’induisant pas d’effets indésirables. L’administration par gavage est également largement décrite dans la littérature et connue elle aussi pour n’induire aucune toxicité sur cette courte durée. Dans la deuxième procédure, les souris vont développer une carcinogenèse colique sous 135 jours selon le modèle décrit dans la littérature. Pendant cette période, la formation des adénomes au niveau intestinal peut générer dans de rares cas de la perte de poids, des diarrhées, des prolapsus et saignements rectaux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issu de ces procédures, tous les animaux seront mis à mort par dislocation cervicales sous anesthésie à l’isoflurane et les intestins seront alors collectés pour vérifier l’apparition de la mutation (Procédure 1) et des adénomes coliques (Procédure 2).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation d’un modèle animal est nécessaire pour évaluer l’efficacité d’une molécule à inhiber le développement spontané d’une tumeur. La carcinogenèse est un processus lent et complexe nécessitant un dialogue entre la cellule cancéreuse porteuse de la mutation et le microenvironnement tumoral. Les modèles de tumeurs greffées chez la souris ne permettent pas d’avoir à faire à une carcinogenèse similaire à celle retrouvée chez l’Homme. Le modèle de carcinogenèse spontanée chez la souris reste le modèle le plus adapté pour répondre à cette question.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés dans ce projet, nous réalisons une première procédure nous permettant de mettre au point l’utilisation du tamoxifène pour induire la mutation dans les cellules épithéliales coliques. Cette procédure sera réalisée sur 2 groupes de 3 souris. Après avoir validé l’un ou l’autre des modes d’administration du tamoxifène, nous pourront réduire les groupes d’animaux (traités ou non-traités) à 20 animaux et utiliser le test statistique de Kruskal-Wallis pour déterminer la significativité des résultats.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hébergement se fera en groupe pour éviter le stress. Du matériel d’enrichissement permettant la construction de nid sera fourni et le calme sera maintenu tant que possible dans la salle d’hébergement. Le développement des adénomes au niveau intestinal peut générer dans de rares cas la perte de poids, des diarrhées, des prolapsus et saignements rectaux. Nous calculerons deux fois par semaine le score clinique des souris grâce à une échelle de score prenant en compte les critères suivants : perte de poids, saignement rectal, prolapsus rectal, diarrhée, comportement et apparence. L’addition du score de chaque critère donnera une note sur 18. Le suivi des souris passera à 3 fois par semaine lorsque le score atteindre les 2/18, un score de 6 entraînera la mise à mort des souris par dislocation cervicales après anesthésie à l’isoflurane.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce modèle de souris C57Bl6 mutée (Apclox/+Vil creERT2) représente le modèle idéal permettant de reproduire le développement de tumeurs coliques spontanées. L’injection de tamoxifène doit être réalisée lorsque les souris ont entre 6 et 8 semaines selon les données de la littérature.