Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-409121)
5 140 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance allant jusqu’à modéré, une partie opérée sous anesthésie sans réveil. Elles reçoivent des injections intrapéritonéales quotidiennes pendant l’adolescence, parfois une chirurgie du cerveau en stéréotaxie et des tests comportementaux, avant d’être tuées pour analyse du cortex. Le projet cherche à savoir si un inhibiteur des récepteurs 5-HT6 administré tôt préviendrait les déficits cognitifs d’un modèle génétique de schizophrénie. Le porteur présente ce résultat comme une « preuve de concept » et renvoie les retombées cliniques à d’autres pathologies et au long terme.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La schizophrénie est une pathologie psychiatrique d’origine neuro-développementale très invalidante, qui touche environ 1% de la population mondiale et dont le poids économique est très important. Elle est caractérisée par la présence d’un large spectre de symptômes cognitifs comme des troubles de l’attention et de la mémoire, l’incapacité à résoudre les problèmes du quotidien et la désocialisation. Les antipsychotiques actuellement disponibles traitent principalement les symptômes positifs et dans une moindre mesure les symptômes négatifs, mais ils sont inefficaces sur les symptômes cognitifs. Améliorer leur prise en charge reste donc un enjeu important et passe par la mise au point de traitements précoces capables d’enrayer la progression de la maladie. Cette étude a pour objectifs de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine des déficits cognitifs observés dans un modèle génétique de schizophrénie. Nous appliquerons au mieux la règle des 3R tout au long de ce projet pour lequel nous utiliserons 5140 souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif est de déterminer si les inhibiteurs des récepteurs 5-HT6 de la sérotonine peuvent être considérés comme des traitements curatifs capables de prévenir l’émergence des déficits cognitifs observés dans la schizophrénie lorsqu’ils sont administrés pendant l’adolescence, une phase critique du développement cérébral. Au cours des dernières années, il est devenu évident que les déficits cognitifs observés dans la schizophrénie reposent sur des anomalies neuro-développementales qui affectent progressivement les circuits neuronaux et sont difficilement réversibles à l’âge adulte. Mon projet constituera une preuve de concept sur la pertinence de cette stratégie de modification de la maladie basée sur l’administration précoce d’inhibiteurs 5-HT6 dans un modèle préclinique de schizophrénie, stratégie qui pourrait être étendue à d’autres pathologies telles que les troubles du spectre autistique, qui partagent avec la schizophrénie, de nombreuses caractéristiques neurodéveloppementales. Une telle stratégie représente un intérêt grandissant face aux progrès récents qui ont été réalisés dans la détection des patients présentant un risque élevé de transition vers la schizophrénie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fonction des procédures, les animaux recevront des injections intrapéritonéales quotidiennes pendant l’adolescence (administration du traitement précoce) +/- une procédure chirurgicale en stéréotaxie pour injection des outils moléculaires (une seule intervention de 20min maximum) +/- analyse comportementale des animaux sur plusieurs jours. L’ensemble des animaux seront ensuite mis à mort pour prélèvement du cerveau.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans des travaux précédents où nous avons étudié l’impact d’une consommation chronique de cannabis pendant l’adolescence, nous avons utilisé certaines des molécules qui vont être testées dans ce projet. Ni les antagonistes 5-HT6, ni la rapamycine n’ont entrainé d’effets secondaires sur les phénotypes que nous avons étudiés. Les injections quotidiennes pendant les 15 jours de l’adolescence n’ont entrainé aucune réaction inflammatoire ou infection au niveau du site d’injection réalisé du côté droit de l’abdomen pour être sûr de cibler le péritoine et éviter d’injecter dans la vessie ou le caecum. Nous ne pouvons cependant pas exclure un effet minime dû à l’injection et à la légère gène que pourrait occasionner la piqure.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de chaque procédure, les animaux seront mis à mort pour des analyses immunohistochimiques, biochimiques ou électrophysiologiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une recherche bibliographique approfondie a été réalisée afin de nous assurer qu’il n’existait aucune approche alternative in vitro qui aurait pu être utilisée pour reproduire les altérations de développement ou de maturation corticale provoquées dans notre modèle d’étude. Les méthodes in vitro essentiellement basées sur les cultures cellulaires, ne permettent pas de maintenir l’intégrité des réseaux cellulaires et ne présentent donc pas les systèmes de communication multicellulaires nécessaires pour la réalisation de ce projet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Mâles et femelles seront utilisés sans distinction dans ce projet. De plus, plusieurs informations seront obtenues grâce à différentes mesures possibles sur le même animal: i) analyses comportementales; ii) puis analyse immunohistochimique ou prélèvement du cortex préfrontal ou du raphe dorsal pour analyse biochimique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
les méthodologies utilisées lors des expérimentations seront optimisées afin de réduire la douleur et la détresse des animaux. Ainsi, lors des injections des traitements, les animaux seront observés quotidiennement. En cas de circonstances imprévues dans lesquelles un des sujets montrerait des signes de détresse ou souffrance, une grille d’évaluation de l’état général de chaque animal sera remplie avec identification de points limites où une prise en charge adaptée sera effectuée. En fonction de l’état de l’animal, la prise en charge soit un traitement analgésique, soit une sortie de protocole jusqu’à la mise à mort si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet nécessite l’utilisation de différentes lignées transgéniques qui ont été générées chez la souris d’où l’importance de réaliser notre étude chez la souris. Les premiers symptômes de la schizophrénie apparaissent pendant l’adolescence qui est une période critique dans le développement cérébral, c’est une période de grande plasticité neuronale. Notre hypthèse est que l’administration d’un traitemennt pendant cette période pourrait permettre de prévenir les altérations cognitives observées à l’âge adulte dans le modèle génétique de schizophrénie. Ainsi, les animaux recevront le traitement en injection intrapéritonéale de J30 à J45 (période correspondant à l’adolescence chez la souris donc à la période de maturation du cortex préfrontal, structure d’intérêt du projet) puis ils seront utilisés pour les expérimentations (électrophysiologie, inmmunohistochimie, biochimie et comportement) à partir de J60 (stade jeune adulte).