Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-896462)
630 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Souris immunodéficientes greffées de tumeurs humaines de sarcome, elles reçoivent deux injections par semaine d’anticorps ciblés et de chimiothérapie pendant tout le suivi tumoral, avec des nécroses de tumeur en surface et une cachexie possible menant à la mise à mort. Le porteur affirme que la diversité cellulaire des sarcomes ne se retrouve pas en culture mais seulement dans les greffes chez la souris. Il écarte d’autres modèles comme le poisson zèbre au motif que les schémas d’administration y sont moins standardisés.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les sarcomes constituent une maladie rare qui touche environ 1000 personnes par an en France. Ils affectent majoritairement les sujets jeunes et présentent un profil métastatique et un taux de récurrence élevé, conduisant à un pronostic réservé . Actuellement les patients sont traités par amputation additionnée de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Il convient donc de développer de nouvelles alternatives thérapeutiques. L’objectif principal de ce projet est d’étudier l’effet d’une thérapie ciblée seule ou en association avec une chimiothérapie sur le développement de certaines formes de sarcomes dans des modèles humains greffés chez la souris. Les expérimentateurs en charge des animaux sont expérimentés dans la mise en œuvre des modèles animaux présents dans les 3 différentes procédures.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hypothèse de ce travail est que la cible thérapeutique étudiée joue un rôle dans le développement des sarcomes. Ceci est basé sur l’évaluation de l’expression de la protéine ciblée dans les tumeurs de patients atteints de cette maladie. Dans le cadre de cette étude, l’effet anti-tumoral d’une thérapie ciblée seule ou en combinaison avec une chimiothérapie sera évalué dans des modèles murins. Un projet d’essai clinique portant sur le traitement de ces sarcomes avec la thérapie ciblée est actuellement à l’étude. Les travaux présentés dans ce projet permettront une meilleure compréhension du fonctionnement du candidat médicament et de son fonctionnement en association avec des chimiothérapie. Ils permettront également de mieux définir le profil des patients éligibles au traitement et susceptibles d’y répondre.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Injections sous-cutannées de lignées cellulaires (une seule fois). Toutes les injections sont réalisées dans un volume de 100μL ou 200µL. Injections intrapéritonéales d’anticorps ciblés (2 injections par semaine sur toute la durée du suivi tumoral) et/ou chimiothérapies (2 injections par semaine sur toute la durée du suivi tumoral).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les trois procédures il est possible d’observer des phénomènes de nécrose des tumeurs à la surface de la peau. Dans les traitements avec chimiothérapie, une cachexie chez certains individus (associée à une forte perte de poids). Les individus concernés seront mis à mort.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux porteurs de tumeurs seront donc mis à mort en fin de procédure expérimentale selon les critères décrits dans le projet. Les animaux ne présentant pas de prise tumorale seront mis à mort 2 mois après la greffe.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les sarcomes nous intéressent pour la diversité des cellules qui les composent. Ces éléments sont nécessaires à la compréhension des mécanismes d’action de notre thérapie ciblée. Les modèles retrouvés dans la littérature montrent que cette diversité n’est pas retrouvée dans les cultures cellulaires mais uniquement dans les greffes chez la souris.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Procédure 1) Un nombre de 5 souris par condition, selon 3 différentes conditions de greffe, est suffisant pour évaluer la prise de greffe des différentes lignées cellulaires. Les souris seront greffées dans chaque flanc pour réduire le nombre d’individus nécessaires. Ces expérimentations seront réalisées sur les six lignées cellulaires. Procédure 2) Les lignées ne montrant pas de prise tumorale en procédure 1 ne seront pas utilisées en procédure 2 et 3 conduisant à une réduction. D’après notre expérience la variabilité des modèles de greffes traitées avec ces composés ne permet pas de voir l’effet de ces drogues seules ou en combinaison au-dessous d’un effectif de 10 souris. Compte tenu des aléas de prise tumorales combinés au fait que nous ne connaissons pas encore l’efficacité de prise de ces modèles, nous envisageons des lots de 45 souris par expérience de manière à pouvoir répartir au moins 10 souris par groupe de traitement (retrait des 5 tumeurs n’ayant pas pris et/ou de trop grosses tumeurs à l’inclusion). Procédure 3) Une fois l’efficacité anti-tumorale déterminée, nous nous intéresserons aux mécanismes d’action de notre thérapie dans les temps précoces du traitement. La procédure 2 sera donc répétée pour les lignées montrant une efficacité anti-tumorale mais avec une mise à mort plus précoce (environ 500mm3) des animaux pour réaliser des analyses biologiques. Des expériences in vitro seront menées sur les lignées pour déterminer leur sensibilité aux agents de chimio thérapie. Ces résultats conditionneront le maintien ou non des conditions de traitement avec ces agents dans les procédures 2 et 3, pouvant ainsi conduire à une réduction. Les traitements seuls ou associés ne montrant pas d’efficacité anti-tumorale dans la procédure 2 ne seront pas utilisés en procédure 3, conduisant également à une réduction. Des statistiques adaptées seront utilisées.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tout au long de notre expérience, le suivi rigoureux des animaux permettra la recherche de tout signe de souffrance. Dans toutes les procédures le volume tumoral sera évalué 2 à 3 fois par semaine avec un pied à coulisse. Le poids des animaux sera évalué 1 fois par semaine. Pour l’ensemble des procédures, les signes de souffrance (prostration, propreté, cachexie, isolement social) seront surveillés à chaque mesure tumorale ou pesée soit 2 à 3 fois par semaine.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est utilisée car elle permet de maintenir la diversité cellulaire dans les tumeurs qui est nécessaire à l’activité anti-tumorale de la thérapie ciblée étudiée. La souris immunodéficiente est le modèle le plus approprié pour greffer du tissu humain pour éviter les rejets tout en permettant de faire des suivis de pharmacocinétique et pharmacodynamie dans le cadre de traitements avec des anticorps monoclonaux. Par ailleurs les schémas d’administration des anticorps et chimiothérapies sont bien standardisés (voie, doses, posologies, …) contrairement à d’autres modèles tels que le zebrafish. La cible thérapeutique étudiée n’est pas exprimée dans certaines espèce. On retrouve une forte homologie entre la forme humaine et murine, justifiant encore l’usage des souris. En dernier lieu, les outils destinés à l’analyse des tissus post mortem n’existent pas tous pour d’autres espèces que l’homme et la souris. Les expérimentations seront effectuées sur des souris adultes (âge supérieur à 7 semaines) conformément au modèle établi.