Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-396041)
218 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Porteuses d’une mutation reproduisant la progéria, elles reçoivent un composé par gavage cinq à sept jours par semaine pendant quatre semaines, pour évaluer un candidat médicament contre l’atteinte cardiaque de cette maladie. Le porteur décrit un phénotype dommageable, avec un poids dépassant rarement 15 à 17 grammes, une survie moyenne d’environ 117 jours, des anomalies du squelette et de la peau et des troubles cardiaques souvent mortels. Il affirme que ce modèle murin est le « seul » modèle mammifère reproduisant fidèlement la maladie humaine.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS), ou Progéria, est une maladie génétique rare conduisant à un vieillissement prématuré. Les enfants atteints par cette pathologie présentent des atteintes sévères du système cardiovasculaire responsables d’une mortalité précoce par infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral vers l’âge de 13 ans. Cette pathologie est due à une mutation hétérozygote d’un gène conduisant à la production d’une protéine toxique. A l’heure actuelle, aucun traitement n’est disponible. Pour réfléchir à de nouvelles pistes thérapeutiques, nous nous sommes intéressés aux liens entre l’accumulation de la protéine toxique et la survenue de l’atteinte du système cardiovasculaire conduisant au décès prématuré des enfants. Nos travaux récents ont en particulier permis de démontrer que l’accumulation de cette protéine conduit à d’autres anomalies cellulaires qu’on a réussi à restaurer grâce à une molécule antivirale et antinéoplasique (anticancéreux) testée sur des cellules de souris mutantes de notre gène d’intérêt. De plus avant de réaliser des tests d’efficacité in vivo et d’envisager un essai thérapeutique sur les patients, nous avons évalué dans une étude précédente, la tolérance à cette molécule et défini les doses maximales tolérées sur des souris du même fond génétique que notre modèle de souris mutantes. Notre projet a donc pour but d’évaluer l’effet de notre molécule sur la survenue des troubles cardiaques observés dans la Progéria et de comparer ses effets à une autre molécule de référence. .
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe à ce jour aucun traitement de la progeria et les enfants décèdent très jeunes d’une atteinte vasculaire. Plusieurs études ont clairement établi que la perte des cellules des vaisseaux sanguins induite par l’accumulation de la protéine toxique est l’un des facteurs majeur déclenchant le décès prématuré. Toute molécule capable de ralentir voire stopper la mort de ces cellules sera donc d’un grand bénéfice pour les patients. Enfin, nous avons choisi de réaliser ces tests en administrant les molécules par voie orale car il s’agit d’un mode d’administration peu invasif et compatible avec un transfert vers un essai thérapeutique sur des enfants.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
maintien d’une lignée à phénotype sévère, gavage (5X/semaine, sur une durée de 4 semaines pour 2 groupes, 7x/semaine sur une durée de 4 semaines pour un groupe): chaque gavage dure moins d’une minute pour une souris. mise à mort par prélèvement intracardiaque, la durée est de 5 min par souris.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le phénotype du modèle animal utilisé est considéré comme dommageable. En effet, il présente de nombreux signes cliniques retrouvés dans la pathologie humaine. Les souris homozygotes pour la mutation, présentent un décrochage dans les courbes de poids, avec des poids ne dépassant que très rarement 17g pour les males et 15g pour les femelles. La lignée est également caractérisée par une mortalité prématurée. En effet, la moyenne de survie basée sur l’ensemble des 7 publications utilisant ce modèle et présentant ce type d’étude est de 117 jours, soit 16,5 semaines environ. Enfin, des anomalies squelettiques sont également à noter, comme une lordokyphose, ou des anomalies cutanées avec un pelage pouvant devenir épars. Enfin, des problèmes cardiaques importants sont souvent responsables de la mort prématurée de ces souris.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
les animaux seront euthanasiés à l’issue de la réalisation de l’ensemble des procédures afin de prélever les tissus en vue d’analyse post-mortem
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette étude a pour but d’évaluer les propriétés thérapeutiques d’un antiviral/anticancéreux sur l’atteinte cardiaque observée chez les patients Progeria. Pour ce faire, il est indispensable de disposer d’un modèle vivant. Notre modèle de souris mutantes est le seul modèle mammifère disponible à ce jour reproduisant fidèlement les anomalies observées chez les patients HGPS. Elle permet donc de réaliser des essais précliniques et d’obtenir des preuves de principe d’efficacité thérapeutique en vue d’une mise en œuvre d’essais thérapeutiques chez l’Homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux a été limité au minimum nécessaire pour obtenir des résultats d’efficacité et de pharmacocinétique interprétables. Dans cette étude, nous comparerons troix groupes de souris mutantes, à savoir des souris traitées avec notre molécule à tester, des souris traités avec une molécule de référence et des souris traitées avec une solution sans molécule active. Chaque groupe sera composé de 5 souris males et 5 souris femelles. Nous avons évalué le nombre de souris nécessaires pour pouvoir valider de façon statistique l’hypothèse que l’effet du traitement entre les groupes n’est pas nul. En fonction de ces paramètres, 10 souris par groupe seront nécessaires pour faire face à une perte éventuelle de 10% des souris au cours de l’essai.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin d’améliorer le bien-être animal au cours de notre étude, les besoins physiologiques des animaux seront respectés (nourriture ad libitum, cages propres, enrichissement, stabulation en groupe) permettant une réduction du stress et de limiter au maximum la souffrance de l’animal. Afin de maintenir un état nutritionnel correct, nous utiliserons, si nécessaire, une alimentation sous forme de gels, facile à ingérer par les souris. En cas de signe de souffrance, le personnel qualifié et le vétérinaire pourront décider de l’arrêt de l’expérimentation et de l’euthanasie de l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le génome de notre modèle de souris reproduit exactement la même séquence génomique humaine, il a fait l’objet d’une étude poussée et reproduit les anomalies phénotypiques et moléculaires du HGPS. C’est donc le modèle le plus pertinent pour évaluer l’effet de nouveaux médicaments pour ce syndrome. Les animaux seront traités à partir de l’age de 4 semaines, avant que la pathologie ne se développe, jusqu’à l’age de 8 semaines, afin d’analyser les effets de notre molécule sur les troubles vasculaires.