Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-408978)
16 cochons vont être utilisés dans des procédures menées sous anesthésie, les animaux étant tués avant tout réveil. Chaque animal subit une thoracotomie avec pose d’une canule dans l’oreillette droite du cœur, puis trois cycles de saignement massif et d’autotransfusion sous une anesthésie de dix heures, pour tester un dispositif d’autotransfusion avant une étude clinique. Le porteur décrit un choc hémorragique prolongé qu’il juge incompatible avec le réveil de l’animal. Sur le remplacement, il affirme qu’un modèle grand format proche de l’humain est « indispensable » et « sans méthode alternative ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’autotransfusion consiste à collecter le sang du patient épanché lors de la chirurgie associé à un anticoagulant, à le traiter pour pouvoir réinfuser une grande partie de la portion cellulaire du sang (globules rouges en premier). Le sang collecté est transféré dans le module de traitement, concentré et épuré des molécules contaminantes (héparine, hémoglobine libre), pour obtenir un concentré de globules rouges et de plaquettes avant transfusion peropératoire. Le projet présenté développe un nouveau dispositif d’autotransfusion basé sur la filtration, autour d’un modèle chirurgical d’hémorragie massive chez le miniporc pour évaluer la sécurité et la performance du dispositif lors de nombreux cycles consécutifs. En particulier, il est indispensable d’étudier les paramètres suivants avant une nouvelle étude clinique : performances de l’aspiration (intégrée dans le dispositif) afin de libérer le champ opératoire du sang écoulé, les vitesses de traitement du sang après de nombreux cycles permettant de rendre rapidement le sang au patient limitant la transfusion homologue, l’effet sur la physiologie du patient de la transfusion de grands volumes de sang traité. Il est particulièrement indispensable d’éprouver cette nouvelle technologie par filtration lors de nombreux cycle en conditions chirurgicales pour vérifier la durabilité de la performance de filtration.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bénéfice principal de ce projet est de s’assurer d’une utilisation optimale du dispositif d’autotransfusion chez l’humain. En effet, il s’agit de garantir les performances et la sécurité du dispositif dans les cas de multiples cycles consécutifs, et de les comparer avec un dispositif de référence déjà sur le marché. Les hémorrhagies massives sont des cas rares mais particulièrement exigeants. En effet, la perte d’un important volume sanguin peut très rapidement dégrader l’état d’un patient et engager sa vie. Dans ces cas, il est indispensable que les performances du dispositif d’autotransfusion soient maintenues afin de rapidement rendre le sang au patient. De plus, la comparaison avec un dispositif de référence actuellement déjà sur le marché permettra de s’assurer de performances au moins égales ou supérieures du dispositif testé. Il a été montré que le dispositif testé permet de récupérer les globules rouges mais aussi les plaquettes. La récupération des plaquettes est significativement supérieure pour le dispositif testé par rapport au dispositif référence. Les échantillons sanguins prévus au cours des cycles de saignement et pendant le suivi post-opératoire permettront de tester la supériorité du dispositif testé sur la numération plaquettaire de l’animal lors du saignement de 80% du volume sanguin de l’animal.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une injection intra-musuclaire initiale sur animal vigile Sous anesthésie générale, procédure chirurgicale (thoracotomie avec pose d’une canule de prélèvement dans l’oreillette droite du coeur), cycle de saignement massif et d’autotranfusion: Une anesthésie de 10 heures, 4 heures d’instrumentation et procédures chirurgicales incluant les saignements répétés (3 cycles saignement/autotransfusion) Prélèvements sanguins dans un cathéter en place pendant toute la procédure sur animal anesthésié Euthanasie sur animal anesthésié
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du modèle étant d’étudier la performance de la machine et la qualité diu sang retransfusé sur un saignement massif et prolongé dans des conditions extrêmes. Pour se faire, il est nécessaire de mettre en place une réanimation minimale évitant le développement d’une coagulopathie dilutionnelle et sans transfusion de plasma ni de concentré plaquettaire pour ne pas modifier les caractéristiques du sang auto-transfusé. Pour ces raisons, les animaux seront gardés sous anesthésie générale pendant la procédure puis sédation profonde/anesthésie légère pendant l’observation des effets post-transfusionnels avant d’être euthanasié. Ainsi la douleur sera prise en charge et le potentiel état de choc hémorragique sera pris en charge alors que l’animal restera inconscient.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Euthanasie En raison de l’induction d’un choc hémorragique prolongé et de la nécessité d’une réanimation minimale (sans transfusion d’alloproduits sanguins de type plaquettes et plasma), il est jugé que ce modèle mis au point pour tester l’appareil dans des conditions extrêmes n’est pas compatible avec le réveil de l’animal.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La stratégie d’évaluation du dispositif développé doit conduire à la démonstration de sa sécurité et de ses performances en vue de l’obtention des autorisations réglementaires pour sa mise sur le marché. Cette stratégie a été discutée avec les autorités réglementaires et notamment l’ANSM. Les évaluations prévues ici consistent à reproduire des situations cliniques extrêmes grâce à un modèle d’hémorrhagie. L’utilisation d’un modèle animal grand format, proche de la situation chirurgicale et conditions d’analyses rencontrées chez l’Homme est indispensable, sans méthode alternative. En effet, l’anticoagulant contenu dans les poches de sang de donneurs utilisé pour les tests in vitro (citrate) est différent de celui utilisé en clinique lors des interventions chirurgicales (héparine). De plus, le sang épanché aspiré lors d’une chirurgie rentre brièvement en contact avec le milieu extravasculaire, ce qui est suffisant pour déclencher la cascade de coagulation ainsi que des méchanismes d’inflammation, dont l’origine est impossible à reproduire in vitro avec du sang anticoagulé au citrate.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
D’importantes étapes de mise au point in vitro et ex vivo d’échantillons sanguins fournis par EFS et Oniris respectivement ont permis de lever d’importants verrous technologiques et de limiter le nombre d’animaux au strict nécessaire. Le nombre d’animaux est fixé au minimum, tout en assurant l’analyse statistique des résultats obtenus et la pertinence clinique du projet. Un calcul statistique de l’effectif nécessaire a été effectué en prévision de l’étude : L’effectif necessaire pour démontrer la supériorité du dispositif test par rapport au dispositif référence pour la numération plaquettaire de l’animal est calculé d’après la formule suivante : n = f(α/2, β) × 2 × σ² / (μ1 − μ2)² où μ1 et μ2 sont les moyennes attendues pour le dispositif testé et le dispositif référence, σ est l’écart-type et f(α, β) = [Φ-1(α) + Φ-1(β)]², avec Φ-1 est la fonction de distribution cumulative d’un écart normal standardisé. Considérant un niveau de signification (alpha) à 5% et une puissance (1- β) de 90%, l’effectif total nécessaire est de 16, c’est-à-dire 8 pour le groupe du dispositif testé et 8 pour le groupe du dispositif référence. Références : Pocock SJ. Clinical Trials: A Practical Approach. Wiley; 1983. Julious SA. Sample sizes for clinical trials with Normal data. Statist. Med. 2004; 23:1921-1986. Sealed Envelope Ltd. 2012. Power calculator for continuous outcome superiority trial. [Online] Available from: https://www.sealedenvelope.com/power/continuous-superiority/
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En plus du raffinement des conditions d’hébergement, les procédures de préparation, d’induction de l’anesthésie, de mise en place de l’analgésie répondent aux exigences de l’analgésie multimodale pré-emptive et sont confiées à des anesthésistes/réanimateurs spécialistes. Une attention identique est portée au suivi des animaux pendant les interventions chirurgicales et le suivi postopératoire grâce à l’ensemble des moyens de monitorage du plateau technique. Les données de monitorage sont enregistrées fréquemment afin de relever à posteriori d’éventuelles réponses physiologiques chez les différents animaux. Des échantillons sanguins sont prélevés avant la chirurgie (après anesthésie), pendant la chirurgie et après la chirurgie (pendant le suivi post-opératoire) afin de collecter le maximum de données sur la numération plaquettaire, l’évaluation de l’hémostase et la biochimie de l’animal. Les besoins en données sont anticipés et ouverts aux analyses exploratoires afin de pouvoir effectuer des analyses sur des paramètres qui n’auraient pas été anticipés. De plus, les études préliminaires in vitro ainsi que la première étude comparative ont permis de raffiner les procédures réalisées et le protocole d’échantillonnage et d’analyse.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix du mini-porc est fondé sur plusieurs critères : – Animaux de grande taille, aspect anatomique proche de l’homme ; paramètres hémato- biochimiques comparables et dont les variations sont accessibles par des techniques de dosages similaires à celle utilisées en médecine humaine, afin d’assurer la prédictivité des résultats. – La taille des animaux permet une gestion aisée de l’anesthésie et de l’analgésie, ainsi que l’utilisation d’instruments et de matériels identiques à ceux utilisés chez l’Homme. – Le mini-porc à l’âge adulte atteint un poids minimum de 40 kg et reste maitrisé par le rationnement (environ 50 kg) ce qui représente un avantage lors des manipulations comparativement au porc charcutier qui peut doubler de poids sur la même période et à âge égal. Animaux adultes