Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-04-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-290704)
300 rats vont être utilisés, dont 250 opérés sous anesthésie et tués sans réveil et 50 réutilisés après avis vétérinaire, dans des procédures impliquant selon les cas un niveau de souffrance modéré. On leur pose un cathéter dans la carotide ou un implant de télémétrie dans l’aorte, puis on provoque à plusieurs reprises une chute de tension par basculement brutal de leur position, pour tester des médicaments contre l’hypotension orthostatique. Le porteur affirme ces modèles « nécessaires » à la mise sur le marché de nouveaux médicaments et juge qu’ils « ne peuvent pas être remplacés » par des méthodes alternatives. L’impact du produit lui-même est déclaré faible, l’atteinte venant surtout de la chirurgie et des manipulations.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hypotension orthostatique est définie comme une chute brutale de la pression artérielle qui survient lors du passage de la position couchée à la position debout. Par gravité, le passage en position debout résulte en une accumulation sanguine dans le pool veineux (jambes) qui en retour induit une diminution transitoire du retour veineux, du débit cardiaque et de la pression artérielle. Chez le patient sain, la pression artérielle revient rapidement à des valeurs normales grâce au mécanisme réflexe sympathique. Toutefois, certains médicaments, tels que les antagonistes des récepteurs adrénergiques ou les vasodilatateurs (les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II par exemple), diminuent ce réflexe sympathique, aggravant l’hypotension orthostatique et pouvant ainsi conduire à l’étourdissement et la perte de connaissance. Ces effets secondaires peuvent réduire considérablement le champ d’application thérapeutique de ces médicaments et limiter leur utilisation clinique. Les tests décrits dans ce projet ciblent l’évaluation des effets de substances dans le cadre de développement préclinique de produits pharmaceutiques. Ces modèles sont mis en place et utilisés afin de tester l’efficacité de médicaments (par la réduction de cette hypotension) ou de s’assurer qu’ils n’induisent pas eux-mêmes une hypotension orthostatique pouvant conduire à une syncope.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles décrits dans ce projet sont nécessaires à la découverte et à la mise sur le marché de nouveaux médicaments efficaces pour traiter les problèmes d’hypotension orthostatiques, ou à la recherche de tels effets secondaires de certains traitements (pour les caractériser voire pour aider à affier leur champ d’application).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le modèle anesthésié, les animaux sont anesthésiés jusqu’à la fin de la procédure (sans réveil). Un cathéter est positionné dans une artère carotide pour la mesure en continue de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. L’hypotension orthostatique est provoquée (en plusieurs occasions) par un changement abrupte de position de l’animal qui passe d’une position horizontale à une position inclinée. Pour les besoins de l’étude, des prélèvement de sang peuvent être réalisés (sous anesthésie) pendant le test et/ou en fin de test (immédiatement avant la mise à mort). La procedure (sous anesthésie) n’excède pas 2 heures et les animaux sont immédiatement mis à mort (sans reveil préalable). Dans le modèle éveillé, les animaux sont dans une première phase équipé (sous anesthésie) d’un implant de télémétrie qui permet l’enregistrement en continue de la pression artérielle (par cathétérisme de l’aorte abdominale) et de la fréquence cardiaque. Après réveil et une période de récupération (généralement une semaine au minimum), l’hypotension orthostatique est provoquée (sous anesthésie gazeuse légère et transitoire) par un changement abrupte de position de l’animal (appelé procédure de Tilt) qui passe d’une position horizontale à une position inclinée. Cette procédure de Tilt peut-être répétée en plusieurs occasions et à des jours différents. Pour les besoins de l’étude, des prélèvements de sang peuvent être réalisés (sur animal vigile ou anesthésié au gaz isoflurane) pendant le test et/ou en fin de test.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des effets toxiques majeurs ne sont pas attendus. A ce stade du développement du médicament, il est usuel d’avoir déjà des notions de toxicité des composés. Il n’est donc pas attendu de sévérité forte liée au médicament. Dans le modèle chez le rat éveillé, certaines périodes d’hébergement en cage individuelle (avec enrichissement) sont cependant nécessaires: 1) pendant la phase de récupération post-chirurgicale, afin d’éviter que les animaux ne retirent les agrafes/sutures de leurs congénères (généralement pour un période d’une semaine maximum); 2) pendant les mesures (généralement un peu plus de 24h), car le système de télémétrie ne fonctionne qu’avec une fréquence d’émission des signaux. Un hébergement groupé ne permet donc pas d’identifier la source d’émission d’un signal (interférence entre les implants).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les procédures modérées, les animaux peuvent être réutilisés après l’approbation du vétérinaire. Pour les procédures sans réveil, les animaux ne sont pas réutilisable.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les tests/modèles que nous souhaitons développer et valider dans ce projet ne peuvent pas être remplacés par des méthodes alternatives car ils impliquent l’observation des effets de substances pharmacologiques sur la capacité de régulation du système nerveux autonome. Les techniques, décrites et validées dans ce projet, sont utilisées dans divers modèles animaux qui ne peuvent pas être remplacés par des méthodes alternatives car ils impliquent l’observation des effets de substances pharmacologiques sur la capacité de régulation du système nerveux autonome, l’intégrité du système nerveux autonome ne pouvant être respecté que chez l’animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisé pour chaque étude a été optimisé de façon à obtenir des données suffisantes pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition des études. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif. Dans la procédure mise en place chez l’animal anesthésié et dans la mesure du possible (dépend de la durée d’action de la substance testée), plusieurs doses d’une même substance peuvent être testées chez le même animal, réduisant aisni le nombre d’animaux utilisés. Dans la procédure mise en place chez l’animal éveillé et dans la mesure du possible (dépend de la durée d’action de la substance testée), plusieurs doses d’une même substance peuvent être testées chez le même animal à des jours différents, réduisant aisni le nombre d’animaux utilisés. Nos analyses statistiques (basées sur des analyses de variances et test de Dunnett) indiquent qu’un effectif de 8 animaux par groupe (nombre de groupes variables, 2 en standard) est généralement nécessaire pour atteindre une sensibilité correcte du test. Dans le but de réduire le nombre d’animaux (dans l’application de la règle des 3R), certains animaux issus du modèle chez le rat éveillé (étude par télémétrie) peuvent également être réutilisés aux strictes conditions qu’ils n’aient pas subi de procédures sévères et après accord du vétérinaire.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s’intègrent dans la règle des 3Rs, vont consister en un suivi des points limites permettant de sacrifier précocement tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont manipulés fréquemment par des techniciens formés et attentifs et suivis par le vétérinaire. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objet de nidification, objet à ronger ou à mastiquer, présence de congénères (sauf cas contraire imposé par la procédure). Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données. Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. De la même manière, lorsque les protocoles l’exigent, les chirurgies sont raffinées au maximum, par la mise à disposition d’oxygène ou air ambiant à concentration ajustable, de tapis chauffants et/ou de lampes chauffantes et de soins post-opératoires complets.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’impact de substances pharmacologiques sur le système nerveux autonome du rongeur est prédictif de leur efficacité en clinique. Principalement rats sevrés, âge variant entre 3 semaines et 6 mois, conformément aux données historiques, à la bibliographie scientifique.