Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-06-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-608877)
15 lapins vont être utilisés dans un modèle de bloc cardiaque du fœtus, dix opérés sous anesthésie et tués sans réveil, cinq maintenus en vie trois mois puis tués. Chaque animal subit l’implantation d’un stimulateur cardiaque sans sonde autour du cœur et une ablation du nœud auriculoventriculaire pour ralentir son cœur, une chirurgie d’environ trente minutes. Le porteur choisit le lapin car son gabarit de 500 à 800 grammes est comparable à celui d’un fœtus humain entre seize et vingt-quatre semaines. Il affirme que le remplacement n’est pas possible et que l’étude doit se faire sur des animaux vivants.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet de recherche est d’évaluer la faisabilité d’implantation d’un pacemaker sans sonde en épicardique (autour du coeur) chez des animaux de gabarit comparable à un fœtus humain (lapin). En effet, les troubles de la conduction chez le fœtus, responsables d’un ralentissement important de la fréquence cardiaque, sont le plus souvent provoqués par la présence d’anticorps chez la mère, qui provoquent une atteinte des voies électriques chez le fœtus. Les blocs auriculoventriculaires complets (BAVc) fœtaux se développent le plus souvent entre 16 et 24 semaines d’aménorrhées (SA), touchent environ 1/10 000 nouveaux nés vivants, et la morbi-mortalité reste très importante avec près de 20% des fœtus qui décèdent. Il n’existe aucune option thérapeutique à l’heure actuelle. En l’absence de thérapeutique efficace chez ces patients, le développement d’un système de stimulation pour les fœtus atteints de BAVc est essentiel pour permettre d’accélérer leur fréquence cardiaque afin de poursuivre le développement normal jusqu’au terme de la grossesse. Des nouveaux systèmes de stimulation ont été développés, notamment des pacemakers miniaturisés sans sonde. Compte tenu le gabarit très limité des fœtus à ces termes (500 gr – 800 gr), l’implantation d’un pacemaker relié à une sonde épicardique est complexe. Si ces pacemakers sans sonde sont habituellement implantés à l’intérieur du cœur (endovasculaire), ces pacemakers de nouvelle génération pourraient être implantés en épicardique avec un boitier en position abdominale chez le fœtus.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe, à l’heure actuelle, aucune thérapeutique efficace chez les fœtus en bloc auriculoventriculaire complet congénital avec mauvaise tolérance (ralentissement extrème du coeur ne permettant pas au foetus de se développer normalement avec risque de mort foetale). La seule option est l’extraction par césarienne si le terme de la grossesse le permet, avec les complications connues de la grande prématurité. Si différentes stratégies de stimulation in utero ont été essayées, sans succès chez l’homme, il apparait que le système de stimulation doit être implanté entièrement dans le fœtus, en raison du déplacement des sondes de stimulation lié aux mouvements du fœtus quand le boitier du stimulateur est externe ou dans le ventre maternel. Le développement d’une technique de stimulation adaptée est essentiel pour permettre d’accélérer la fréquence cardiaque des fœtus afin de poursuivre le développement normal jusqu’au terme de la grossesse. Cela est d’autant plus importants que le taux de mortalité reste très important mais aussi car le risque de récidive pour un futur enfant chez la même mère est aussi considérable (supérieur à 20%). Cette étude sera la première à évaluer la faisabilité d’implantation d’un stimulateur sans sonde en position épicardique (autour du coeur avec boitier en position abdominale) chez des animaux de gabarit comparable aux fœtus humains. Si les résultats sont positifs, cette étude sera complétée par une étude chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à 1 intervention chirurgicale sous anesthésie générale et analgésie avec implantation d’un stimulateur sans sonde par voie épicardique (autour du coeur avec stimulateur en position abdominale). Dans le même temps, une ablation du noeud auriculoventriculaire sera réalisée pour ralentir le coeur du lapin (création d’un bloc auriculoventriculaire pour ralentir le coeur du lapin afin d’évaluer de façon appropriée si le stimulateur contrôle bien la fréquence cardiaque du lapin). La durée de l’intervention est évaluée à 30 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chirurgie pour implantation d’un stimulateur épicardique (autour du coeur). Chez les 5 lapins non mis à mort à la fin de la chirurgie: cicatrice liée à l’implantation, potentielles douleurs post opératoires, suivi avec electrocardiogramme, échographie cardiaque, radiographie thoracique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une 1ère procédure sans réveil impliquera 10 lapins. Cette 1ère étape s’arretera après 4 succès d’implantation dont au moins les 2 dernières implantations successives avec succès. Si ces critères sont réunis avant les 10 lapins, la 2ème procédure sera mise en place sans réaliser la 1ère procédure chez les autres lapins. Pour la 2ème procédure, 5 lapins seront implantés d’un stimulateur cardiaque sans sonde (idem procédure n°1) avec réveil pour suivi du fonctionnement du stimulateur cardiaque au long cours pendant 3 mois afin d’évaluer le fonctionnement optimal du stimulateur cardiaque à distance au cours de la croissance puis seront mis à mort.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet de recherche étant d’évaluer la faisabilité d’implantation de stimulateurs cardiaques sans sonde en épicardique chez des animaux de gabarit comparable aux fœtus humains et le fonctionnement optimal de ces stimulateurs cardiaques, ce projet doit être réalisé sur des animaux vivants. Le remplacement n’est donc pas possible.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux (n=15 dont 5 avec un suivi chronique pendant 3 mois) a été discuté de façon collégiale avec les cardiologues pédiatriques, les rythmologues, et les chirurgiens cardiaques, pour être réduit au maximum mais permettre cependant de démontrer la fiabilité de l’approche et d’optimiser la technique d’implantation avant les premières implantations chez des fœtus humains. En l’absence de groupe contrôle pour mettre en évidence une différence, une puissance statistique ou nombre de sujets necessaires n’est pas applicable.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les contraintes subies par les animaux seront minimisées pour que leur bien-être soit préservé au mieux. Les animaux seront pris en charge par les vétérinaires du centre avant l’intervention et dans le cadre du suivi pour les animaux non mis à mort après l’implantation. Les lapins sont hebergés dans des cages Techbiplast (portoirs de 3 cages), 1 lapin par cage avec abrevement au biberon et nourriture en granulé en permanence. Nous avons ajouté de l’enrichissement avec du foin et des jouets (bâton de bois et balle). Les lapins sont visités tous les jours week-end compris avec 2 changes par semaine. Lors de l’intervention, le protocole suivant sera appliqué: Les animaux sont maintenus à jeûn 24 heures avant l’intervention chirurgicale (24 heures pour l’alimentation solide, 8 à 12 heures pour l’eau). Un examen clinique pré-anesthésique est réalisé : couleur des muqueuses, temps remplissage capillaire, auscultation cardiaque et pulmonaire, fréquences cardiaque et respiratoire, température, tympanisme gastrique. Anesthésie: Un cathéter veineux est mis en place dans l’oreille. Injection en intra musculaire Zoletil 100 : 8 mg/kg ; Rompun 5 mg/kg : Une perfusion d’entretien de soluté de Ringer Lactate est mise en place (10-20 ml/kg/heure). Toute perte sanguine sera corrigée par un apport supplémentaire de soluté de Ringer lactate représentant trois fois le volume des pertes sanguines enregistré. Gouttes de lubrifiant oculaire administrées aux lapins pendant la chirurgie. Monitoring de l’anesthésie: les paramètres de surveillance anesthésiques seront évalués toutes les cinq minutes : – Couleur des muqueuses et temps de recoloration capillaire. – Tonus musculaire mandibulaire. – Positionnement du globe oculaire. Myosis/mydriase. Réflexe palpébral. – Fréquences cardiaque et respiratoire. – Oxymétrie de pouls. – Température. Analgésie: l’analgésie est obtenue par injection, lors de l’induction, de chlorhydrate de morphine (0.05 à 0.5 mg/kg par voie intra-musculaire ; morphine Lavoisier, France) renouveler toutes les 4 à 6 heures. Ce traitement analgésique pourra être poursuivi, après évaluation de la douleur de l’animal et examen clinique, pendant les 48 à 72 heures post-opératoires. Une injection de Ketofen 10 % (2 mg/kg par voie intramusculaire ; Ceva, France) est réalisée sur l’animal extubé et en décubitus sternal. Ce traitement anti-inflammatoire sera poursuivi sur une période de 3 à 5 jours (2 mg/kg/24 heures).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le lapin a été choisi car le gabarit des petits lapins (entre 500 gr et 800 gr) est comparable avec le gabarit des foetus humains aux termes de grossesse (entre 16 et 24 semaines d’aménorrhées) ou la survenue de BAV pourrait indiquer la mise en place d’un stimulateur cardiaque. D’autres espèces avec des gabarits compatibles (comme le cobaye) n’ont pas été retenues devant l’absence d’agrément de notre centre pour ces espèces. Par ailleurs, pour les animaux non mis à mort après l’implantation, la croissance des lapins permettra d’évaluer la fiabilité du stimulateur cardiaque au décours de la croissance de l’animal, permettant d’étudier si le système de stimulation restera fiable chez le foetus humain au cours de la grossesse.