Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-920299)
71 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Elles reçoivent par chirurgie une greffe de cellules de foie humain dans la rate, puis un régime déclenchant une maladie des voies biliaires pendant six semaines, avec cinq injections d’anticorps et des prélèvements de sang hebdomadaires. Le porteur indique que les prélèvements sanguins peuvent provoquer une cécité et que les foies sont récupérés après mise à mort, y compris chez les animaux dont la greffe a échoué. Il affirme qu’aucun système cellulaire ne reproduit une maladie biliaire menant à la fibrose, ce qui imposerait le modèle animal.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Bien que rare individuellement, les maladies de l’arbre biliaire du foie représentent jusqu’à 80% des indications de transplantation hépatique pédiatrique et environ 20% chez l’adulte. La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie de l’arbre biliaire affectant principalement les personnes jeunes avec une prévalence estimée à 16,2/100.000 en Europe. Dans cette pathologie, une inflammation, une cholestase (rétrécissement des voies biliaires) et une fibrose (cicatrisation du foie) sont établies. Au cours de l’évolution de la maladie, le rétrécissement des voies biliaires du foie altère la fonction de l’arbre biliaire conduisant à une cirrhose et une insuffisance hépatique. Avec un risque de développer un cholangiocarcinome, le 2ème cancer du foie le plus fréquent, la CSP est considérée comme une maladie pré-maligne. A ce jour, la transplantation hépatique est la seule solution thérapeutique, présentant malgré tout un risque de récidive de CSP dans 25% des cas. Il est donc urgent de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour la CSP. Nous souhaitons ainsi utiliser un modèle murin au foie humanisé pour tester l’efficacité d’un anticorps dirigé contre une protéine exprimée à la surface des cellules du foie. Cet anticorps s’est déjà montré efficace dans des modèles animaux de fibrose hépatique, et de cancer du foie. Dans ce projet nous souhaitons donc utiliser le modèle de souris au foie humanisé afin d’évaluer l’effet de notre anticorps sur l’arbre biliaire humanisé.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet doit nous permettre de démontrer l’efficacité de notre anticorps dans les cas de CSP. Cet anticorps étant déjà en développement clinique pour le traitement de la fibrose dans les cas de stéato-hépatite non alcoolique plus connue sous le terme maladie du foie gras ou maladie du soda, et pour le traitement du carcinome hépatocellulaire cancer du foie le plus fréquent, cette étude nous permettrait d’envisager une extension des indications thérapeutiques afin de faire bénéficier un maximum de patients de cette option de traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux recevront tout d’abord une injection afin d’améliorer la prise de greffe des cellules humaines. Cette injection est réalisée sur animaux anesthésiés et ayant reçu une analgésie locale et prend moins d’une minute à être réalisée. Les animaux seront ensuite soumis à une petite chirurgie permettant la greffe de cellules de foie humain. L’injection de cellules de foie humain est réalisée dans la rate des animaux après anesthésie générale et analgésie. Cette chirurgie est réalisée en moins de 10 minutes. Un prélèvement de sang sous anesthésie générale et analgésie locale sera réalisé 3 mois après la greffe afin de nous assurer de la prise de greffe. Ce prélèvement prend moins d’une minute à être réalisé. Les animaux seront ensuite soumis à un régime induisant la maladie pendant 6 semaines au cours desquelles ils recevront une injection hebdomadaire d’anticorps à partir de la 2ème semaine de nourriture induisant la CSP, soit 5 injections d’anticorps. Les injections sont réalisées sur animaux vigiles et sont faites en quelques secondes. Les animaux subiront un prélèvement sanguin hebdomadaire, sur animal après anesthésié générale et analgésie locale, pendant 6 semaines, soit 6 prélèvements. Le prélèvement de sang est réalisé en moins d’une minute. Un prélèvement de sang terminal sera effectué en fin de protocole sous anesthésie générale, réalisé en 1 à 2 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux avec une greffe de cellules non efficace vont développer une insuffisance hépatique. Les animaux qui seront sous nourriture induisant la CSP pendant 6 semaines, vont développer un rétrécissement des voies biliaires rapide en 2 à 4 semaines avec une perte de poids. Les maladies hépatiques ne sont pas douloureuses est sont compatibles avec une vie normale, sauf en cas extrême de décompensation des fonctions hépatiques, ce qui ne sera pas le cas avec le protocole adopté dans ce projet. Les animaux recevront un total de 5 injections intrapéritonéales d’anticorps ou de placébo, soit 1 par semaine pendant 5 semaines, ce qui pourrait engendrer inflammation/induration au point d’injection. Les prélèvements de sang prévus dans ce projet peuvent entrainer une cécité, ainsi que les injections intraveineuses.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux reproducteurs dont l’activité de reproduction décroit ont un âge trop avancé pour être utilisé en expérimentation et sont donc mis à mort. Les animaux chez lesquels la prise de greffe est inefficace ne peuvent pas être utilisés dans les protocoles ultérieurs et sont donc mis à mort également. Afin d’analyser l’effet thérapeutique de notre anticorps sur la fibrose biliaire, tous les animaux de chaque groupe devront être mis à mort afin de procéder à la collecte du foie et à un prélèvement sanguin terminal. Ces prélèvements nous permettront d’analyser les fonctions hépatiques (sérum) et le niveau de fibrose du foie suite au traitement.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucun système cellulaire actuel ne permet de récréer in vitro le développement d’une pathologie de l’arbre biliaire conduisant à une fibrose hépatique et/ou au cancer du foie. Ainsi notre approche thérapeutique ne peut être testée que dans un modèle animal physiologique complet avant une possible transposition chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire au maximum le nombre d’animaux inclus dans cette étude, nous n’utiliserons que des groupes pertinents nous permettant de conclure quant à l’efficacité de notre approche. Le nombre d’animaux inclus par groupe sera suffisant pour arriver à une conclusion claire et des résultats statistiquement fiables.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de raffiner au mieux notre méthodologie, le protocole expérimental est planifié en amont, l’environnement des animaux est enrichi avec des tubes de coton pour la nidification et des briques de tremble à ronger, et des points limites précoces ont été établis afin d’interrompre de manière précoce les procédures permettant de soustraire les animaux à la souffrance si besoin. Les interventions le nécessitant sont réalisées sous anesthésie et analgésie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle animal choisi permet de récapituler au plus proche les caractéristiques des maladies de l’arbre biliaire du foie en 3 à 6 semaines. De plus ce modèle permet d’étudier cette pathologie dans un contexte humain grâce à la greffe de cellules humaine de foie. Les animaux seront utilisés à un âge adulte de 8-10 semaines au moment de la greffe et entrerons dans le protocole expérimental à un âge de 20-22 semaines. Les animaux sont utilisés à un âge adulte afin de faciliter la procédure de greffe qui se fait par injection des cellules humaines dans la rate des animaux.