Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-25 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-474036)
98 macaques à longue queue vont être utilisés, dont 22 réutilisés et les autres tués, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils sont infectés par le virus de la variole du singe après immunisation, puis subissent des prises de sang jusqu’à trois fois par semaine, des lavages broncho-alvéolaires, des biopsies de ganglions, de peau, de poumon, de moelle osseuse et d’intestin, ainsi que des ponctions lombaires. Le porteur décrit des lésions cutanées douloureuses s’étendant sur tout le corps pendant deux à trois semaines, de la fièvre et une fatigue importante, et signale un risque rare de pneumothorax après biopsie pulmonaire. Il affirme que le primate non humain est le « seul modèle » réunissant les éléments nécessaires à l’évaluation de vaccins.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet a pour objectif d’évaluer l’efficacité de protection et thérapeutique de différents candidats vaccins ou de molécules contre le virus responsable de la récente épidémie de variole du singe. En effet, un nouveau virus circulant issu des souches virales d’Afrique de l’ouest semble capable de se répandre dans la population par des voies de contamination qui n’avaient pas été observées jusqu’alors pour ce virus. Il est donc nécessaire : 1) de vérifier l’efficacité de l’arsenal thérapeutique disponible actuellement, 2) de proposer de nouvelles thérapies et permettre le nouveau positionnement de molécules/vaccins existant. A l’heure actuelle, il existe des vaccins de deuxième et troisième génération contre la variole qui ont permis une éradication de cette maladie dans les années 70-80. Toutefois, l’efficacité de ces vaccins contre la variole du singe n’est pas connue actuellement or la vaccination est une étape critique de la prévention de la maladie. En effet, il n’existe qu’un seul traitement curatif reconnu contre la variole. Certains molécules anti-virales pourraient être utilisées, mais avec la disparition de la variole en 1977, celles-ci n’ont pas été testées chez l’homme. Le but de ce projet est donc de mettre en place un modèle de variole du singe chez le primate non humain en mimant les voies d’entrée du virus responsable de la maladie récemment décrites chez l’homme. Une fois ce modèle établi, nous pourrons tester l’efficacité de candidats vaccins, soit déjà reconnus pour leur efficacité dans le contexte de la variole, soit de nouveaux vaccins innovants. En parallèle, ce nouveau modèle permettra de tester des traitements médicamenteux préventifs ou curatifs. Ces molécules seront soit déjà pressenties pour le traitement de la variole soit de nouvelles molécules innovantes afin de s’adapter au mieux au contexte sanitaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La recherche et/ou la validation de vaccins et de traitements efficaces contre la variole du singe est un enjeu de santé publique. La variole du singe est une pathologie présente dans les régions d’Afrique centrale et occidentale. Bien que moins grave que la variole, son tableau clinique est relativement semblable et présente un taux de mortalité comprise entre 1 et 10% du fait, notamment, d’un manque d’accès à des soins adaptés. Le nouveau virus proche de la souche d’Afrique de l’ouest qui circule actuellement en dehors de ces territoires endémiques semble avoir un taux de mortalité très faible, cependant la grande majorité des nouveaux patients sont dans un contexte de soin favorable. A l’heure actuelle, cette épidémie est encore relativement circonscrite dans une frange définie de la population, le manque d’outil thérapeutique adapté nous laisserait démunis si celle-ci prenait de l’ampleur. Les bénéfices de ce projet sont donc doubles : fournir un arsenal thérapeutique adapté afin de protéger des populations vulnérables mais également de proposer un ensemble d’options préventives et curatives dans l’éventualité de l’aggravation de l’épidémie actuelle.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– L’ensemble des procédures sera effectué sur des animaux anesthésiés pour éviter toute souffrance. – L’immunisation ou le traitement des primates sera effectuée par différentes voies, le temps de l’intervention est inférieur à 30 minutes. L’immunisation par voie intestinale ou gastrique peut prendre jusqu’à 1h30. Nous effectuerons l’épreuve virale et cela durera environ 30 minutes par animal. Des puces de température pourront être implantées sous la peau pour suivre la température corporelle en continu (intervention 45 minutes). – Nous effectuerons des prélèvements de sang au maximum 3 fois par semaine pendant la phase aïgue qui représente 4 semaines environ. Ceci nécessitera un temps d’anesthésie de 20 minutes environ. Pour suivre l’évolution de la charge virale, nous effectuerons des prélèvements sanguins, prélèvement des liquides des pustules et de fluides ou lavages des sites infectieux et muqueuses au maximum 3 fois par semaine (10 minutes) pour un nombre total de 30 maximum pour toute l’étude. Pour accéder au tractus respiratoire inférieur, nous effectuerons des lavages broncho-alvéolaires (BAL) avec 4 jours d’intervalle minimum entre chacun des lavages (30 minutes) pour un nombre total de 10 maximum. Différents types de biopsie pourront être réalisés en fonction des besoins de l’étude, comme des prélèvements de ganglions lymphatiques avec deux semaines d’intervalle minimum et 3 prélèvement maximum (45 minutes). Des ponctions lombaires pour accéder au liquide cérébrospinal (1 fois par semaine au maximumet 3 au maximum) et des biopsies de peau pourraient être envisagées (20 min d’intervention). Nous pourrions avoir besoin d’effectuer des biopsies pulmonaires pour évaluer la réponse locale ainsi que des biopsies de moelle osseuse et des biopsies intestinales par endoscopie (90 minutes d’intervention maximum). – Nous utiliserons aussi des méthodes non invasives pour l’analyse de nos candidats thérapeutiques en utilisant deux techniques d’imagerie 5 fois au maximum au cours de l’étude(90 minutes maximum).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’infection par le virus responsable de la variole du singe induit de petites lésions au niveau de la peau qui grattent beaucoup et peuvent s’avérer douloureuses dans certains cas. Ces lésions pourront s’étendre sur tout le corps et persisteront 2 à 3 semaines. Par ailleurs, les animaux pourront développer de la fièvre, des courbatures, des céphalées et une fatigue importante. Enfin dans certains cas assez rare, l’animal pourrait se dégrader fortement et une euthanasie pourra être requise afin de limiter sa souffrance. Par ailleurs, l’hébergement individuel lors des phases d’infection avec le virus pourrait entrainer un stress qui sera compensé par un programme défini par la cellule « bien-être animal » de l’établissement pour l’enrichissement plus important de leur milieu de vie. Au niveau des procédures expérimentales, peu d’effets indésirables sont attendus à l’exception de la répétition des anesthésies qui peut entrainer des déficits de l’alimentation et une fatigue chez l’animal. Dans de très rares cas, un pneumothorax (présence anormale d’air dans la cavité pleurale) ou un hémothorax (épanchement de sang dans la cavité pleurale) sont possibles à la suite des biopsies pulmonaires et seront observables en direct lors de l’endoscopie. Les biopsies digestives par endoscopie sont parfois associées à des saignements digestifs. Il est possible que les biopsies entrainent des inflammations et plaies locales qui seront surveillées quotidiennement jusqu’à la récupération complète de l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la majorité des cas, la variole du singe n’est pas mortelle chez le macaque. Toutefois, ce nouveau virus est encore mal connu et le passage à l’humain est connu et documenté. Ceci impose donc la plus grande prudence. Certains animaux seront euthanasiés afin d’accéder aux tissus (histologie) afin de valider le modèle mais également de tester l’innocuité des candidats vaccins et des molécules thérapeutiques testés, pour vérifier l’absence de toxicité. Par ailleurs, si une dégradation de l’état clinique de l’animal est observée, dans le but d’éviter toute souffrance inutile et du fait du risque que représente ce virus pour l’homme, les animaux seront euthanasiés. Si lors de l’établissement du modèle, il est validé qu’un animal qui récupère de la pathologie est complètement exempt de charge virale persistent et de séquelles qui diminueraient fortement le bien-être de l’animal à long terme, alors les animaux qui ne seront pas engagés dans des protocoles d’histologie pourront être réutilisés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’évaluation d’approches thérapeutiques dans le contexte de la variole du singe nécessite un modèle expérimental permettant d’étudier les différentes composantes des réponses immunitaires et les changements induits suite à l’immunisation et/ou à l’infection virale. A ce jour, ces différents éléments ne peuvent pas être étudiés à l’aide de simulations informatiques ou dans des modèles in vitro. L’utilisation d’un modèle animal reste donc nécessaire pour reproduire les symptômes et réponses immunitaires induits pas un virus. Le primate non humain est choisi comme modèle animal dans cette étude, car il présente une réponse immunitaire et vaccinale semblable à celle de l’humain pour la plupart des infections. De plus, les outils nécessaires sont disponibles et maitrisés chez cette espèce.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous devons mettre en place un modèle de variole du singe chez le primate afin de permettre de tester à la fois les vaccins et les molécules thérapeutiques dans les conditions les plus proches de l’homme. Durant cette phase de mise en place du modèle, les essais se feront de manière séquentielle. A l’heure actuelle, il est difficile de savoir si la première dose testée pour chacune des voies sera celle choisie et l’essai suivant ne sera mené qu’en fonction des résultats du précédent. A ce titre, si la dose nécessaire à l’établissement du modèle est trouvée rapidement, certains animaux pourront être utilisés pour confirmer la dose, les restant ne seront pas utilisés. Par ailleurs, la première dose testée repose sur une analyse de la littérature scientifique solide afin de maximiser notre chance de réussite rapide. Concernant les études d’efficacité et thérapeutiques de candidats vaccins des groupes de 6 primates seront utilisés dans les groupes traités ou vaccinés. Dans le cas des groupes contrôles, dans la mesure du possible, des contrôles « historiques » (données issues d’animaux utilisés dans une autre étude précédente, y compris la mise en place du modèle) seront utilisés au maximum.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont des animaux d’élevage, toutes les procédures seront effectuées sur des animaux anesthésiés. De plus, des protocoles pour supprimer la douleur ont été définis et validés par l’équipe vétérinaire afin de la réduire au maximum à chaque intervention. Un suivi quotidien de l’état général des animaux par une équipe formée à reconnaître les signes de mal-être ou de souffrance est mis en place. Les hébergements en individuel sont limités au maximum et lorsque cela sera nécessaire, les animaux seront hébergés de manière contiguë. Cet hébergement individuel contigu permet des interactions sociales (conservation du contact physique par le haut de la cage et sensoriel par la mise en place de plaques translucides entre les cages latérales, et cages face à face séparées d’environ 2m). L’enrichissement sera augmenté (distribution 2 fois par semaine d’enrichissements destructibles au lieu d’1). Les interventions par chirurgie mini-invasive, ciblant des organes et tissus préalablement identifiés par imagerie médicale seront privilégiées afin de raffiner les méthodes expérimentales employées et ainsi réduire la douleur postopératoire. Grâce à l’utilisation de différentes techniques d’endoscopie les tissus cibles seront prélevés avec précision en un nombre réduit d’incisions. Les volumes de sang prélevés seront réduits au minimum nécessaire. En cas d’apparition de signes locaux suites aux prélèvements, un traitement symptomatique local pourra être instauré après examen par le vétérinaire. Pour les prélèvements des fluides, une attention sera portée aux animaux lors de ce geste. Le suivi des animaux, la mise en place des points limites et le signalement au vétérinaire s’effectuera suivant une grille d’évaluation clinique validée à la fois par le vétérinaire de l’installation et la structure du bien-être animal. Si l’animal montre des signes de douleur trop importante, un traitement symptomatique pourra être mis en place par le vétérinaire responsable. Si l’état général de l’animal ne s’améliorait pas malgré la prise de mesures, alors l’euthanasie de l’animal serait envisagée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les espèces de primates non-humains retenues pour cette étude ont été sélectionnées pour deux raisons : – elles représentent le seul modèle réunissant les éléments nécessaires à l’évaluation de vaccins : les réponses immunitaire et vaccinale sont similaires à celles de l’humain, et les techniques et outils d’exploration de la réponse immunitaire et de la réponse vaccinale sont disponibles et maitrisés chez ces espèces, contrairement à d’autres modèles d’infections respiratoires régulièrement utilisées comme le furet. – elles ont déjà fait l’objet de publications scientifiques en tant que modèles d’infection par le virus de la variole du singe historique, et présentent un tableau clinique présentant de forte similarité avec l’homme qui permettra une évaluation satisfaisante des stratégies thérapeutiques qui seront testés. La physiologie, le système immunitaire et la réponse vaccinale évoluent en fonction du stade de développement et de l’âge des individus. Les candidats thérapeutiques étudiés étant susceptibles de faire l’objet d’essais cliniques chez des individus présentant un système immunitaire « mature », il est donc nécessaire de réaliser ces études chez un animal présentant un système immunitaire au même stade. Par ailleurs, l’objectif de ce projet est de mettre en place un modèle de pathologie modérée, or il est connu que la sévérité de la pathologie provoquée par le virus diminue chez les animaux adultes. Pour ces deux raisons, nous utiliserons des animaux adultes, âgés de plus de 2 ans.