Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-09-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-746028)
28 brebis vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, six tuées à l’issue pour analyses et vingt-deux réutilisées dans d’autres projets. Chaque animal reçoit l’implantation chirurgicale d’un boîtier de stimulation cardiaque, d’une télémétrie et d’une chambre de perfusion lors d’une opération de quatre heures, puis des injections d’une molécule antiarythmique après induction d’une fibrillation auriculaire. Le porteur affirme qu’aucune stratégie de remplacement n’est reconnue et que la démonstration passe par l’animal. Il décrit une molécule qui se positionnerait sur le marché des antiarythmiques comme alternative aux traitements existants.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est de valider les effets bénéfiques d’une molècule sur la fibrillation auriculaire. La fibrillation auriculaire est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent et dont les conséquences peuvent être très préjudiciables pour les patients. L’effet visé par l’administration de la molécule étudiée, appelée AM001, est la restauration du rythme normal et ce serait donc une alternative aux anti-arythmiques aujourd’hui utilisés en clinique. La pharmacologie existante est très limitée et ancienne. Les anti-arythmiques utilisés de nos jours comme l’amiodarone (cordarone®) sont toxiques et peuvent induire des complications thyroïdiennes et des cardiopathies sous-jacentes aux personnes sous traitement. De plus, les antiarythmiques peuvent entraîner des effets pro- arythmiques (torsades de pointes, fibrillation ventriculaire, troubles conductifs sévères,…). La molécule étudiée se positionnerait sur le marché des anti-arythmiques et permettrait de traiter la cause et non plus la conséquence de la pathologie cardiaque. Le composé serait utilisable avec une cardiopathie sous-jacente et ce, sans les effets secondaires mentionnés ci-dessus et sans déprimer la contraction cardiaque. Le traitement présenterait donc l’avantage d’avoir un effet anti-arythmique puissant, sans les effets secondaires et les contre-indications (pathologies cardiaques sous-jacentes notamment) des anti-arythmiques actuellement utilisés.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réalisation de ce projet revêt une importance particulière dans la mesure où l’obtention de résultats positifs pourrait réellement avoir des répercussions sur le développement d’un nouveau traitement de la fibrillation auriculaire chez l’homme. L’activité anti-arythmique de la molécule AM001 a été bien caractérisée chez la souris aussi bien au niveau moléculaire que fonctionnelle. Des études ont montré que l’AM001 provoque une totale inhibition de l’induction de la fibrillation auriculaire (par stimulation électrique) in vivo chez la souris et ex vivo dans l’oreillette gauche isolée de brebis. De manière importante, la molécule AM001 restaure le rythme sinusal in vivo chez la brebis anesthésiées et analgésiées en fibrillation auriculaire persistante après 15 minutes de perfusion. La validation d’un effet d’AM001 chez la brebis vigile en fibrilation auriculaire permettrait de proposer une nouvelle voie de traitement de la fibrilation auriculaire chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux auront deux prises de sang (une lors de l’inclusion et une à la fin du projet) 10 minutes sont nécessaire pour faire la prise de sang et également deux prélèvements urinaires, 10 minutes également. 6 animaux auront une cartographie endocavitaire par cathéter, les procédures seront réalisées sous anesthésie et analgésie. Les animaux auront une implantation chirurgicale d’un boitier de stimulation cardiaque, d’un boitier de télémétrie et d’une chambre de perfusion, cette procédure dure environ 4 heures. Suite à la récupération post-chirurgicale, les brebis pourront recevoir plusieurs injections d’AM001 (maximum 3, perfusion durant environ 50 min via la chambre dédiée). Les animaux contrôles reçoivent une injection avec le véhicule (cyclodextrine) utilisée pour solubiliser l’AM001. Les effets du traitement seront évalués à distance grâce à la surveillance télémétrique.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables éventuels peuvent être liés aux anesthésies (hypothermie) réalisées aux différentes phases du projet notamment lors du réveil de l’animal (désorientation, apathie), ces effets disparaissent rapidement car les moyens nécessaires pour faciliter le réveil des animaux (lampe chauffante par exemple) sont mis en place. Les examens électrophysiologiques sont indolores pour les animaux. Des effets indésirables attendus sont liés à l’implantation des équipements électroniques localisés en sous-musculaire dans la zone du cou pour induire et enregistrer la progression de la fibrillation auriculaire mais ils sont maîtrisés et correspondent à des phases de cicatrisation prolongées. Le modèle de brebis est très bien maîtrisé au laboratoire et aucune brebis n’est décédée des suites d’une infection ou d’un problème lié à la cicatrisation. L’induction de la fibrilation auriculaire chez la brebis peut provoquer une fréquence ventriculaire cardiaque irrégulière mais il est à noter que celle-ci est asymptomatique chez la brebis. Lors des tests des effets de la molécule sur la progression de la maladie, les injections de cette molécule se feront à travers une chambre de perfusion, identique à celle utilisée chez les patients, localisée dans la zone du cou et implantée en sous-cutanée. Concernant les effets éventuels de la molécule, les données préliminaires laissent penser que l’injection de la molécule d’intérêt n’aura pas d’effets toxiques à la dose utilisée. Les effets indésirables peuvent être à ce stade : altération de la cicatrice du site d’implantation, infection dans la zone d’implantation ou rejet des équipements implantés. Pour minimiser l’inconfort de la brebis, les chambres à cathéter implantable par accès veineux sont de petite taille (poids 4.7g, dimensions 30x22x11 mm). La réalisation des injections nécessite l’isolement des brebis pour une durée de 50 à 60 min, ce qui peut induire un stress. Une récompense alimentaire sera donnée par les animaliers expérimentés à chaque injection afin de limiter l’angoisse liée à l’isolement mais également dans le but d’entrainer l’animal afin de faciliter la procédure et de diminuer le stress de la brebis.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Six animaux seront utilisés en fin de projet pour réaliser des analyses en labotoire sur des prélèvements. Les autres animaux du projet (vingt deux) seront inclus dans d’autres projets étudiant la fibrilation auriculaire, dans l’objectif de diminuer l’utilisation d’animaux au sein de l’établissement.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Bien que les résultats collectés in vitro soient en faveur d’un effet inhibiteur dela molécule AM001 sur la progression de la fibrilation auriculaire, la démonstration de l’effet thérapeutique passe nécessairement par l’utilisation de l’animal. Aucune stratégie de remplacement n’est reconnue à ce jour permettant de répondre à la question scientifique posée dans ce projet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La stratégie de réduction repose principalement sur l’utilisation d’une quantité limitée d’animaux pour répondre aux questions scientifiques posées avec une puissance statistique suffisante. Pour favoriser la réduction du nombre d’animaux dans ce projet, chaque brebis est son propre contrôle au moins pour les paramètres de fonction cardiaque et le profil électrophysiologique, cette approche permet de limiter le nombre d’animaux utilisé en s’affranchissant de la variabilité interindividuelle. La stratégie de réduction repose également sur la redistribution des animaux étudiés dans ce projet vers les autres projets du laboratoire. Cette mutualisation permettra de réduire significativement le nombre de brebis utilisées au sein de l’établissement tout en répondant aux demandes des différentes équipes de l’établissement. Par exemple, le modèle de brebis est utilisé dans le développement de cathéters de diagnostic pour leur application chez l’Homme.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation de la télémétrie pour surveiller la température, l’activité et le rythme cardiaque des brebis 24 heures sur 24 est une mesure de raffinement. En effet, cette approche nous permet de réagir très rapidement pour la réalisation de soins. Par exemple, lors du réveil de l’animal nous pouvons agir si nous observons que le retour de la température corporelle est trop lent. Cette surveillance renforcée permet également de mieux gérer les traitements antibiotiques et/ou analgésiques suite à une augmentation de température significative sans modification du comportement de l’animal ce qui est souvent le cas chez la brebis. Ainsi, cette méthode nous permet de récolter des données sans induire de stress chez la brebis et nous communiquons également les données à l’équipe de l’animalerie pour encore accroître la réactivité en cas de problèmes suite à la réalisation d’une chirurgie par exemple. Plus spécifiquement dans le cadre de ce projet nous entrainerons les animaux à rentrer dans le box d’isolement pour la réalisation de l’injection de l’AM001. L’utilisation d’une récompense alimentaire sous forme de granulés fonctionne très bien chez la brebis. Cet entrainement sera réalisé par les animaliers expérimentés qui s’occupent quotidiennement des animaux de façon à optimiser le processus d’apprentissage. Il est important de noter que la présence des animaliers lors de l’ensemble des procédures est indispensable dans le but de limiter le stress des brebis mais également de faciliter la réalisation des différentes étapes du projet. L’entrainement des brebis permettra de réduire l’angoisse et le stress lors des phases d’injections. Nous utilisons déjà cette méthode lorsque nous devons, 5 à 7 jours après la chirurgie, peser la brebis et allumer le boitier de stimulation, mais également lors des visites régulières à l’animalerie ou dans l’annexe de l’animalerie. Nous savons que des brebis entraînées ont un rythme cardiaque moins élevé lors de l’arrivée dans le box d’isolement que des brebis qui découvrent cet exercice pour la première fois. L’animal est placé dans les conditions d’hébergement initial avec les méthodes de raffinement adéquat à son espèce : groupe social, pierre à sel à disposition, foin et paille. Les animaux sont suivis quotidiennement par le personnel de l’animalerie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cœur de la brebis a une anatomie, une électrophysiologie et une géométrie proche de celles du cœur humain. Ainsi, les méthodes cliniques d’imagerie et d’électrophysiologie peuvent être directement appliquées dans cette espèce. Les brebis utilisées seront adultes car les dimensions du coeur permettent l’utilisation d’outils cliniques notamment les cathéters permettant de faire la cartographie électrique in vivo. Lapathologie cardiaque de fibrilation auriculaire étant une pathologie majoritairement représentée chez les personnes âgées nous utiliserons des brebis âgées de 8 à 11 ans minimum.