Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-09-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-406177)
3 180 animaux non-humains, souris, rats, cobayes, lapins, chiens et cochons, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré ou menées sous anesthésie sans réveil. On leur pose des cathéters et des électrodes ou un implant de télémétrie, sous anesthésie, pour enregistrer l’effet de nouvelles molécules sur le cœur avant leur passage chez l’humain. Le porteur indique que 1 750 de ces animaux, soumis à des procédures modérées, peuvent être réutilisés après accord du vétérinaire, tandis que 1 430 sont tués sans réveil. Il conclut que les tests in vitro et in silico ne remplacent pas l’évaluation dans un organisme intact.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre des études précliniques, les nouvelles molécules en voie de développement doivent être étudiées pour leur efficacité par rapport aux cibles thérapeutiques visées. Quel que soit le contexte d’étude de ces nouvelles substances, une difficulté majeure liée aux études de pharmacologie préclinique est de disposer de modèles suffisamment sensibles et/ou prédictifs afin de garantir la pertinence des résultats expérimentaux par rapport à l’utilisation thérapeutique des futurs médicaments. Les études précliniques menées dans le cadre réglementaire de la Pharmacologie de Sécurité ont pour objectifs de déterminer les effets secondaires possibles de nouvelles molécules en développement, avant ou au moment de leur passage en phase clinique et en vue de l’obtention de leur autorisation de mise sur le marché. Les études précliniques doivent au minimum étudier les possibles effets indésirables des nouveaux médicaments sur les trois systèmes vitaux que sont le système nerveux central, le système cardiovasculaire et le système respiratoire. Au niveau du système cardiovasculaire notamment, il est capital de pouvoir dépister toute molécule pouvant présenter un risque arythmogène, détectable par l’allongement de l’intervalle QT. En effet, de nombreux médicaments, anciens ou nouveaux, ont dû être retirés du marché suite à un taux de mortalité inquiétant constaté après administration chez des patients ayant développé des arythmies cardiaques. Les tests décrits dans ce projet ciblent l’évaluation des effets cardiovasculaires de substances dans le cadre de développement préclinique de produits pharmaceutiques. Ces modèles sont mis en place et utilisés afin de tester l’efficacité de médicaments ou de s’assurer qu’ils n’induisent pas eux-mêmes des effets secondaires.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles mis en place ont pour objectif d’évaluer les effets pharmacologiques principaux de substances en développement par rapport aux cibles thérapeutiques visées ou de s’assurer que ces substances n’induisent pas d’effets secondaires ou inattendus avant leur passage chez l’homme. Ils entrent comme prérequis règlementaires pour obtenir les autorisations de commercialisation des nouveaux médicaments. Avant les tests sur l’animal, les produits sont généralement testés et présélectionnés avec attention dans des tests in vitro.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les modèles anesthésiés, les animaux sont anesthésiés jusqu’à la fin de la procédure (sans réveil). Des cathéters et/ou électrode (électrocardiogramme ou ECG) sont positionnés dans/autour d’artères/veines et/ou en sous cutané, pour la mesure de paramètre cardiovasculaire (pressions, fréquence cardiaque, débit sanguins/cardiaque, ECG). Pour les besoins de l’étude, des prélèvements de sang peuvent être réalisés (sous anesthésie) pendant le test et/ou en fin de test (juste avant l’euthanasie). La procédure sous anesthésie n’excède généralement pas 2 heures (rat, cobaye, lapin) ou 6 heures (chien, porc) et les animaux sont immédiatement euthanasiés (sans réveil préalable). Dans les modèles éveillés, les animaux sont dans une première phase équipés (sous anesthésie) d’un implant de télémétrie qui permet l’enregistrement en continu de paramètres cardiovasculaires (pressions, fréquence cardiaque, ECG) par cathétérisme des lits artériels d’intérêt (ou d’une cavité cardiaque) et positionnement d’électrodes pour l’ECG. Après réveil et une période de récupération (généralement une semaine au minimum chez les petits animaux et deux semaines au minimum chez les gros animaux), les paramètres sont enregistrés en continu avant (baseline d’au moins 1 heure) et après administration de la substance à évaluer (classiquement 24 heures par session). Les administrations par bolus rapide (par voie orale, intraveineuse, sous-cutanée, intra-péritonéale, intramusculaire) ou par perfusion lente (intraveineuse) sont effectuées selon les bonnes pratiques vétérinaires.La durée de la procédure d’administration par bolus est de quelques secondes. Celle d’une administration par perfusion intraveineuse peut durer de quelques minutes à plusieurs heures en fonction des spécificités du candidat traitement. Les administrations peuvent être uniques ou répétées pendant plusieurs jours (le plus souvent) ou plusieurs semaines, en fonction des spécificités du candidat traitement. La fréquence des administrations (exemple : journalière, hebdomadaire) est variable et également adaptée à la spécificité de la substance testée. Pour les besoins de l’étude, des prélèvements de sang (classiquement 2 maximum par 24 heures, volume et fréquence adaptés à l’espèce) peuvent être réalisés (animal vigile ou anesthésié) pendant le test et/ou en fin de test, selon les bonnes pratiques vétérinaires. La durée de la procédure de prélèvement est de quelques secondes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des effets toxiques majeurs ne sont pas attendus. A ce stade du développement du médicament, il est usuel d’avoir déjà des notions de toxicité des composés. Il n’est donc pas attendu de sévérité forte liée à l’administration des substances. Dans les modèles éveillés, certaines périodes d’hébergement en cage individuelle (avec enrichissement) sont cependant nécessaires: 1) pendant la phase de récupération post-chirurgicale, afin d’éviter que les animaux ne retirent les agrafes/sutures de leurs congénères (généralement pour un période d’une semaine); 2) pendant les mesures (généralement un peu plus de 24h), car soit le système de télémétrie ne fonctionne qu’avec une fréquence d’émission des signaux (petits animaux, un hébergement groupé ne permet donc pas d’identifier la source d’émission d’un signal ; interférence entre les implants), soit les animaux ne reçoivent pas le même traitement ce qui nécessite l’isolement pour éviter les contaminations croisées et donc un biais dans l’interprétation des résultats de l’étude. Lors de la phase de récupération post-chirurgicale, une attention particulière est apportée (surveillance des cicatrices, état général, poids, température corporelle, appétit…).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les procédures modérées, les animaux peuvent être réutilisés après l’approbation du vétérinaire. Pour les procédures sans réveil, les animaux ne sont pas réutilisables.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En amont des tests in vivo, des tests in silico ou in vitro peuvent être envisagés (ou même requis d’un point de vue réglementaire). Cependant, même si ces tests peuvent apporter des données préliminaires ou complémentaires (permettant ainsi un tri des substances à étudier, et donc réduisant de fait le nombre d’animaux utilisés), ils ne peuvent entièrement suppléer les modèles animaux car ils ne permettent pas d’évaluer les effets dans un environnement biologique et physiologique intact comme cela est possible chez l’animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisé pour chaque étude a été optimisé de façon à obtenir des données suffisantes pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition des études. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif et éventuellement par rapport à un contrôle positif (substance de référence ou de comparaison). Dans les procédures mises en place chez l’animal anesthésié et dans la mesure du possible (dépend de la durée d’action de la substance testée), plusieurs doses d’une même substance peuvent être testées chez le même animal, réduisant ainsi le nombre d’animaux utilisés. Dans les procédures mises en place chez l’animal éveillé et dans la mesure du possible (dépend de la durée d’action de la substance testée), plusieurs doses d’une même substance peuvent être testées chez le même animal à des jours différents, réduisant ainsi le nombre d’animaux utilisés. Nos analyses statistiques (basées sur des analyses de variances et test de Dunnett) indiquent qu’un effectif de 4-8 animaux par groupe (nombre de groupes variables, 2 en standard) est généralement nécessaire pour atteindre une sensibilité correcte du test. Dans le but de réduire le nombre d’animaux (dans l’application de la règle des 3R), certains animaux issus des procédures chez l’animal éveillé (étude par télémétrie) sont également réutilisés aux strictes conditions qu’ils n’aient pas subis de procédures sévères et après accord du vétérinaire.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s’intègrent dans la règle des 3Rs, vont consister en un suivi des points limites permettant de sacrifier précocement tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont suivis par le vétérinaire et manipulés fréquemment par des techniciens formés et attentifs. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objet de nidification, objet à ronger ou à mastiquer, présence de congénères (sauf cas contraire imposé par la procédure). Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données. Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. De la même manière, lorsque les protocoles l’exigent, les chirurgies sont raffinées au maximum, par la mise à disposition d’oxygène ou air ambiant à concentration ajustable, de tapis chauffants et/ou de lampes chauffantes et de soins post-opératoires complets.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’impact de substances pharmacologiques sur la fonction cardiaque de rongeurs (rats, souris), de lapins, de cobayes, de chiens ou de porcs est prédictif de leur efficacité et/ou inocuité en clinique. Principalement rongeurs, cobayes et lapins sevrés, âge variant entre 3 semaines et 6 mois, conformément aux données historiques. Chiens adultes et porcs sevrés, conformément aux données historiques.