Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-11-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-222095)
9 macaques à longue queue vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une chirurgie stéréotaxique d’environ trois heures pour implanter une canule cérébrale, puis reste maintenu en chaise de contention pendant environ six heures lors des séances de microdialyse. Le projet évalue la capacité d’un médicament à franchir la barrière hémato-encéphalique. Le porteur justifie le recours à ces primates non-humains par leur proximité phylogénétique avec l’humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le présent projet a deux objectifs liés entre eux : le premier objectif est d’évaluer la capacité d’un médicament à traverser la barrière hémato-encéphalique après son administration (par voie intraveineuse, sous-cutanée ou orale), le second objectif est d’évaluer la capacité du médicament à induire une réponse pharmacodynamique dans le cerveau. Le premier objectif est donc de démontrer la pénétration cérébrale, pour cela, il est nécessaire d’évaluer la concentration tissulaire libre du médicament dans le cerveau à l’aide de la microdialyse. Le second objectif est de démontrer que le médicament permet d’activer le récepteur cérébral cible.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permet d’évaluer la capacité d’un médicament à traverser la barrière hémato-encéphalique et sa capacité à induire une réponse pharmacodynamique dans le cerveau. En cas de réussite, le médicament pourra être testé chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après une période d’acclimatation suffisante (un mois minimum), les animaux subiront une chirurgie d’implantation de canule cérébrale. Ces canules de guidage seront implantées sous anesthésie générale et analgésie lors d’une chirurgie stéréotaxique d’une durée approximative de 3 heures. Les animaux bénéficieront d’une période de récupération de 7 jours afin notamment que la barrière hémato-encéphalique se reforme. A la fin de cette période de récupération, les animaux seront placés en chaise à contention pour laquelle ils auront été entraînés précédemment. La sonde de microdialyse sera insérée, via la canule de guidage dans le cerveau. Le microdialysat à la sortie de la sonde sera collecté et la sonde stabilisée le temps nécessaire. Après l’administration du médicament, la collecte des microdialysats sera poursuivie avec des aliquots prélevés toutes les 20 minutes. Des prélèvements sanguins seront réalisés à intervalle régulier. La perfusion et collecte cérébrale sera poursuivie pendant 6h. Une semaine après cette première microdialyse cérébrale, les animaux seront à nouveau placés en chaise à contention. la sonde de microdialyse sera insérée, via la canule de guidage, dans le cerveau. Le microdialysat à la sortie de la sonde sera collecté et la sonde stabilisée le temps nécessaire. Après l’administration du médicament (par une autre voie ou à une autre dose que la première fois), la collecte des microdialysats sera poursuivie avec des aliquots prélevés toutes les 20 minutes. Des prélèvements sanguins seront également réalisés à intervalle régulier. La perfusion et collecte cérébrale sera poursuivie pendant 6h. Les volumes et les doses administrés aux animaux seront en accord avec les recommandations éthiques en vigueur et validés par les sponsors. Les volumes prélevés et le temps de repos accordé aux animaux entre chaque prélèvement seront en accord avec les recommandations éthiques. Les administrations et prélèvements sont donc très ponctuels, la contrainte principale étant le séjour d’environ 6 heures en siège à contention. Les animaux seront suivis individuellement et quotidiennement tout au long de la procédure afin de détecter tout signe clinique de douleur ou de détresse. En fin de protocole, les animaux seront anesthésiés puis euthanasiés pour récolte de liquide céphalorachidien et de différents organes pour analyses.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pendant et après la chirurgie d’implantation de la canule, comme toute chirurgie et malgré les moyens mis en place, il subsiste un risque de douleur ou d’inflammation. Des signes cliniques au niveau du site chirurgical et des sites d’administration (intraveineux ou sous-cutané, liés ou non à la molécule) peuvent apparaître (hématome, œdème léger, etc.). Pour les besoins de la microdialyse cérébrale, les animaux seront maintenus en siège à contention plusieurs heures d’affilée. Malgré les mesures mises en place, il est possible, du fait des différences intra-individuelles, qu’un animal présente toujours des signes de stress pendant les contentions en siège.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de la procédure pour récolte et analyse des organes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de preuve de concept chez l’animal sont indispensables au développement de nouvelles molécules pharmaceutiques. En effet, celles-ci permettent de démontrer la faisabilité ou de valider un nouveau procédé. Ici, l’objectif est de prouver que la molécule est capable à la fois de passer la barrière hémato-encéphalique et d’agir sur les cibles du cerveau, le modèle animal est donc indispensable.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, un nombre maximum de 9 animaux (3 animaux par étude) sera utilisé afin de réduire au maximum le nombre d’animaux, tout en permettant d’atteindre les objectifs scientifiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront suivis individuellement et quotidiennement tout au long de l’étude afin de détecter tout signe clinique de douleur ou de détresse (grille d’observation du bien-être). Des périodes de récupération suffisantes seront accordées aux animaux après la chirurgie et entre les prélèvements ainsi qu’entre les administrations. Des mesures préventives et correctives de diminution de la douleur et du stress seront déterminées au préalable de la procédure. Les animaux bénéficieront du programme d’enrichissement défini par la structure du bien-être animal de l’installation, notamment la mise disposition de jouets dans les hébergements et la distribution de friandises systématique en fin de journée. Une rotation du matériel d’enrichissement, incluant une désinfection, sera organisée une fois par semaine pour éviter la lassitude et renouveler l’intérêt des animaux. Les animaux seront hébergés par groupes sociaux dans des volières conformes aux recommandations pendant toute la durée de l’étude. De même, le personnel veillera à garder une interaction quotidienne avec chaque animal afin de diminuer le stress qui pourrait être engendré par les manipulations. La chirurgie d’implantation de la canule sera réalisée par une équipe experte (extérieure à la société) qui a déjà réalisé cette chirurgie à de nombreusezs reprises et notamment il y a quelques années au sein de notre société. La technique chirurgicale est donc parfaitement maîtrisée ainsi que le protocole d’anesthésie/d’analgésie et de récupération de chirurgie. Le site chirurgical et les sites d’administration seront suivis pendant plusieurs jours après la chirurgie et les administration pour détecter tout signe clinique potentiel. Pour les besoins de la microdialyse cérébrale, les animaux seront maintenus en siège à contention plusieurs heurex d’affilée, la chaise à contention sera donc adaptée pour améliorer le confort des sièges et permettre aux animaux d’être quasiment autonomes (accès aux jouets, aux friandises, au biberonà, tout en gardant une interaction constante avec le manipulateur. Un entraînement spécifique des animaux sera mis en oeuvre pendant la phase d’acclimatation afin de réduire au maximum leur stress le jour des mises en siège prolongées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En raison de la grande proximité phylogénétique entre le Primate Non-Humain (PNH) et l’Homme et en particulier des similitudes du fonctionnement cérébral et des comportements entre ces deux espèces, le modèle primate constitue un modèle de choix pour l’évaluation de molécules qui ont pour cible des récepteurs cérébraux. Le macaque cynomolgus a été choisi car le système nerveux central est connu pour être différents entre les rongeurs et les primates concernant par exemple l’expression ou le métabolisme des transporteurs d’efflux. Il apparaît qu’il existe une meilleure corrélation entre l’expression des protéines d’adhésion et de transport entre l’homme et le singe cynomolgus qu’entre l’homme et les rongeurs. De plus, il existe une meilleure corrélation entre le taux de recyclage du LCR du macaque cynomolgus et l’homme qu’entre la souris et l’homme.